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全氟及多氟烷基化合物(PFASs)新型替代品的健康风险尚不确定。因为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是PFASs毒性效应的首要分子靶标,研究新型PFASs替代品对PPARs的干扰作用,对于其毒性预测和筛选具有重要意义。本研究采用人骨髓间充质干细胞体外分化模型,研究代表性PFASs替代品对未分化条件和分化条件下细胞中PPARs各亚型的干扰作用,探讨PPARs异常调控与细胞多向分化失衡之间的关联。受试物包括全氟辛烷磺酸(PFOS)替代品氯代多氟醚基磺酸(Cl-PFESA)和全氟己烷磺酸(PFHxS)以及全氟辛酸(PFOA)替代品六氟环氧丙烷三聚体羧酸(HFPO-TA)和六氟环氧丙烷二聚体铵盐(HFPO-DA)。主要研究内容和结果包括:(1)在0.1μM、1μM和10μM无细胞毒性浓度下,PFOS、PFOA及其替代品暴露7天,对未分化条件下细胞中PPARs三种亚型的基因表达均产生激活作用,PFOS和PFHxS对PPARγ的激活作用较强,Cl-PFESA对PPARβ的激活作用较强。PFOA对PPARα的激活作用较强,HFPO-DA和HFPO-TA对PPARγ的激活作用较强。(2)无细胞毒性浓度PFOS和PFHxS暴露7天,对分化条件下细胞中PPARs三种亚型的基因表达产生一定的激活作用,对PPARγ基因表达的激活作用较强。Cl-PFESA对PPARα和PPARβ的基因表达产生激活作用,对PPARγ基因表达无显著影响。PFOA、HFPO-DA和HFPO-TA对分化条件下细胞中PPARs的基因表达产生激活作用,均对PPARγ的激活作用较强。除Cl-PFESA外,受试物对成骨分化特异性转录因子RUNX2的基因表达产生抑制作用,并且使成脂分化关键转录因子CEBPα的基因表达水平上调。PFOS、PFHxS、HFPO-DA和HFPO-TA均使RANKL/OPG升高,提示破骨作用增强,而Cl-PFESA使RANKL/OPG降低。(3)分化条件下细胞暴露14天,除Cl-PFESA外,几种受试物抑制成骨分化表型标志物钙结节形成,同时促进成脂分化表型标志物脂肪滴形成,与PPARγ激活、RUNX2表达下调以及CEBPα表达上调的结果一致。相反,Cl-PFESA促进钙结节形成,对脂肪滴形成不产生显著影响,与PPARγ基因表达无显著变化以及对PPARβ和OPG较强的激活作用一致。PFASs新型替代品对人骨髓间充质干细胞PPARs各亚型的基因表达产生了一定的激活作用,并干扰细胞分化基因调控,导致成骨/成脂分化失衡。由于对PPARs各亚型的干扰作用的差异,受试物对干细胞的分化方向产生不同的影响,可能与不同的有害健康结局相关。研究结果可为新型PFASs替代品安全性评价提供科学依据和新方法。