【摘 要】
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目的:通过建立大鼠膀胱出口不全性梗阻（partial bladder outlet obstruction,PBOO）膀胱纤维化模型,初步探索NF-κB抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷（PDTC）对膀胱纤维化的影响及可能机制。方法:取体重200±20g健康成年SD大鼠75只,按随机数字表法分为5组每组15只:正常对照组（NORMAL）及假手术对照组（SHAM）、膀胱出口不全性梗阻组（PBOO）、二硫代氨
【基金项目】
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深圳市卫生计生系统科研项目,（SZXJ2018045）； 广东省医学委员会项目（A2018341）； 深圳市“医疗卫生三名工程”项目（SZSM201612013）；
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目的:通过建立大鼠膀胱出口不全性梗阻（partial bladder outlet obstruction,PBOO）膀胱纤维化模型,初步探索NF-κB抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷（PDTC）对膀胱纤维化的影响及可能机制。方法:取体重200±20g健康成年SD大鼠75只,按随机数字表法分为5组每组15只:正常对照组（NORMAL）及假手术对照组（SHAM）、膀胱出口不全性梗阻组（PBOO）、二硫代氨基甲酸吡咯烷（pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC）（50mg/kg/d）+膀胱出口不全性梗阻组（PDTC50mg/kg/d+PBOO）、PDTC（100mg/kg/d）+膀胱出口不全性梗阻组（PDTC100mg/kg/d+PBOO）,SHAM组打开SD大鼠下腹部,分离膀胱、尿道及周围组织,但不行尿道结扎处理。PDTC干预组术后第1天开始每天腹腔注射PDTC（50mg/kg/d、100mg/kg/d）。各组观察时间为1W、2W和4W。以膀胱颈结扎法建立PBOO模型。各组大鼠均接受麻醉下在体膀胱测压评价膀胱功能,膀胱称重评价膀胱肥大纤维化程度,客观反映梗阻造成的膀胱纤维化过程。用免疫组织化学法检测膀胱组织中相关指标:NF-κB p65、TGF-β1、α-SMA的表达以及变化,并进行统计学分析,观察各组之间表达的差异。结果:1.与假手术对照组相比,梗阻导致膀胱重量显著性增加（P<0.05）和膀胱重量/体重比值明显增加（P<0.05）;HE染色显示梗阻膀胱逼尿肌上皮细胞增生显著;梗阻导致深麻醉状态下膀胱的膀胱漏点压（bladder leak point pressure,BLPP）显著增高。2.α-SMA、TGF-β1、NF-κB p65平均光密度1W和2W无明显统计学差异（P>0.05）,其余不同时间对比均有统计学差异（P<0.05）。α-SMA组内对比正常对照组与PDTC100mg/kg/d+PBOO无统计学差异（P>0.05）,其余不同实验状态对比均有统计学差异（P<0.05）;TGF-β1假手术对照组与PDTC100mg/kg/d+PBOO无统计学差异（P>0.05）,其余不同实验状态对比均有统计学差异（P<0.05）;NF-κB p65组内对比正常对照组与假手术对照组、正常对照组与PDTC100mg/kg/d+PBOO及假手术对照组与PDTC100mg/kg/d+PBOO无统计学差异（P>0.05）,其余不同实验状态对比均有统计学差异（P<0.05）。结论:1.膀胱出口不全性梗阻可导致膀胱逼尿肌上皮增生,膀胱/体重比值增加,膀胱内压升高,诱导成纤维细胞不受控制地增殖、迁移、转化为产生α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞以及促进细胞外基质成分的沉积,进而导致纤维化。2.PDTC作为一种NF-κB抑制剂,能有效抑制大鼠膀胱中NF-κB进入胞核,其机制可能与PDTC抑制NF-κB进入胞核,降低α-SMA、TGF-β1、NF-κBp65的表达有关。3.NF-κB抑制剂PDTC可以缓解大鼠膀胱出口不全性梗阻模型中膀胱高压水平,降低膀胱结构重塑水平,可延缓膀胱纤维化的进展,可能成为新的安全有效的临床指导药物。4.在大鼠膀胱出口不全性梗阻模型中,NF-κB信号通路可能为压力刺激导致膀胱纤维化的重要信号通路之一。
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