蛋白激酶FGFR和IKKβ是近年来发现的与胃癌发生、发展密切相关的新型治疗靶点。FGFR和IKKβ的小分子激酶抑制剂在靶向治疗胃癌方面潜力巨大。然而这两个靶点的抑制剂尚未成功开发出上市药物，目前在研的激酶抑制剂大多是通过模仿ATP结构去阻断ATP与激酶结合而发挥作用的，往往造成了其激酶选择性不太好，容易产生副作用和耐药性。因此，开发全新作用机制的非ATP竞争性激酶抑制剂意义重大，代表了未来激酶抑制剂的一个重要开发方向。　　姜黄素是具有良好抗肿瘤活性、低毒性的天然产物，其稳定性不佳的最大缺陷可通过改造成单羰基姜黄素类似物(Monocarbonyl analogs of curcumin,MCACs)的策略得到明显改善。近年来，寻找高效低毒的MCACs类抗肿瘤化合物研究成为了抗肿瘤天然产物结构改造中的一个热点。　　前期通过从课题组MCACs化合物库筛选，得到了两个非ATP竞争性FGFR1抑制剂A114、A117，具有良好的抗肿瘤活性及低毒性。在本文中，课题组通过分步设计，保留MCACs基本化学骨架的方法，设计、合成了41个A114、A117的类似物。通过激酶活性、胃癌细胞活力筛选得到了两个对胃癌细胞抑制活性良好的化合物D12、D15。Western Blot分析显示D12、D15两个化合物皆能剂量依赖性地显著降低胃癌细胞中FGF2诱导的FGFR1及其下游ERK激酶的磷酸化程度，并有效增加细胞内凋亡相关蛋白Cleaved-PARP的表达，减少抗凋亡蛋白Bcl-2、细胞周期蛋白Cyclin D1的表达，从而产生诱导胃癌细胞凋亡，阻滞胃癌细胞的分裂增殖。此外，Hoechst法、流式细胞术细胞周期抑制实验的结果进一步证明这一结论。通过初步的构效关系分析及计算机辅助的定量构效关系分析，明确了该类型抑制剂的药效基团，为下一步继续改造提供参考。综上，D12、D15作为FGFR1抑制剂在靶向治疗胃癌方面疗效确切，有望成为抗胃癌候选药物。　　另外，课题组前期还筛选得到两个具有IKKβ激酶抑制活性的MCACs类化合物NA1、NC1。基于继续提高IKKβ激酶抑制活性的需要，本研究中采取不对称类似物设计策略，合成42个NA1、NC1类似物。通过激酶抑制活性筛选到了多个良好IKKβ抑制活性的化合物。对活性最好的17个化合物进行胃癌细胞增殖抑制能力筛选，结果显示化合物Sla12显著抑制胃癌细胞的增殖。　　总结地讲，本文从课题组先前已经筛选得到的两类结构不同的先导物出发，设计并合成了不对称类似物，并通过激酶、细胞层面上活性筛选，寻得FGFR1、IKKβ激酶抑制剂类候选抗胃癌药物。