背景近年来随着高血压、冠状动脉硬化、糖尿病和肥胖的患病率明显增长,由此导致的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是心内科与肾内科医生共同面临的重大课题。据统计,美国大约有600万同时患有CVD和CKD。CKD是CVD发生发展的独立危险因素,对于已有CVD的人群,CKD可明显增加心血管事件如心功能不全等的发生,促进CVD恶化。急性心力衰竭(Acute Heart Failure, AHF)是发病率、再住院率和死亡率较高的临床综合征,常伴有中度或严重肾功能障碍,甚至肾损伤。美国与欧洲3个大组调查资料表明,约20%因AHF住院病人血肌酐>2mg/dl(176.9umol/L)。根据ADHERE登记资料,107920例AHF患者中,几乎没有肾功能正常者,血肌酐>2mg/dl者占30%。住院时基础肾功能不全增加患者致残率和死亡率。PRIME-Ⅱ研究表明,在预示死亡危险性的诸多因素中,eGFR是最强的预示因素,超过心功能状态和左室射血分数。不同程度的肾功能损伤,是全因死亡、再住院等不良预后的危险因素。现已发现急性肾功能下降也会影响AHF患者的预后,住院期间肌酐急性升高,即使是轻度升高也会延长住院时间,增加死亡风险和治疗费用。但由于诊断方法不统一,AHF患者院内急性肾功能减退的发生率从20%-70%不等。自2005年RIFLE(Risk, Injury, Failure, Loss and End stage)标准提出后,研究者纷纷评价RIFLE在各类急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)中的价值,结果显示对于危重患者RIFLE可以预示AKI的预后。但目前很少有文献报告RIFLE标准在预示AHF患者临床转归中的作用。迄今为止国内外尚无文献详细报告AHF患者基线肾功能情况、院内AKI的发生率及其对临床转归影响,从而使AHF时肾功能障碍的诊断和治疗缺乏依据。如能了解急性心衰时基线肾功能情况及AKI的发生情况将有益于预防和早期干预该人群的肾功能障碍,改善预后。另外,目前我国关于CKD对CVD影响的流行病学研究资料较匮乏,已有资料显示我国CVD的发病特点与国外不同,但目前尚未关于我国AHF患者肾功能障碍(基线肾功能和院内肾功能改变)的相关研究。本研究旨在了解AHF患者AKI的发病特点、危险因素及其对临床预后的影响。对象和方法1、观察对象由南方医科大学附属南方医院患者出入院电子数据库筛选2003年1月到2008年12月住(coronary care unit, CCU)病室的所有急性失代偿性心力衰竭患者资料。研究剔除以下患者：年龄小于18岁；住CCU时间小于24小时；入院24小时内血清肌酐(serum creatinine, Scr)记录缺如者；住CCU期间肌酐测定值小于3次；慢性透析或需接受肾移植术。多次住院者纳入首次住院资料。最后826例患者纳入研究。研究设计采用回顾性队列研究。2、研究方法2.1数据收集从数据库中获取患者的人口学资料、临床资料和实验室检查结果,主要包括性别、年龄、急性心力衰竭的类别(新发急性心力衰竭[de nevo acute decompenlate heart failure, de novo ADHF]或慢性心力衰竭急性失代偿[acute decompenlate chronic heart failure, ADCHF])、左心室射血分数、心功能分级、并发的慢性疾病(高血压、糖尿病等)、休克、脏器衰竭、血压、用药情况(降压药、利尿剂、血管扩张剂)、院内死亡及住院时间、肾脏替代治疗、辅助通气、心肺复苏、主动脉球囊反搏、血清肌酐、尿蛋白、血清钠、血HGB、肝功能、等。Scr值为自动分析仪通过碱性苦味酸法测得,记录入院、院内峰值、院内最低和出院测定值。X线、B超、CT等检查结果,根据相应仪器检查报告记录。降压药、洋地黄、血管活性药等药物治疗的使用和剂量根据病历记载记录。所有数据由专人用Epidata3.0软件双份录入,并进行一致性核查。资料去除所有身份信息以保护病人隐私。2.2诊断标准2.2.1基线肾功能评价基线肌酐为患者入CCU后24小时内的肌酐最低值,采用MDRD简易公式估算患者基线GFR。MDRD简易公式：186×(血清肌酐)-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)。根据基线估算GFR(estimated glomerular filtration rate, eGFR)将研究对象分为两组：第1组(n=562)：基线eGFR≥60ml/min/1.73m2第2组(n=264)：基线eGFR<60 ml/min/1.73m22.2.2急性肾损伤的诊断标准根据患者的基线肌酐值和入CCU后的Scr峰值,依据RIFLE标准,对基线eGFR≥60ml/min/1.73m2患者中发生的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)进行诊断和分级。由于未能获取患者的尿量资料,本研究仅采用RIFLE的血清肌酐诊断标准。2.2.3慢性肾脏病基础上的急性肾损伤诊断标准根据RIFLE标准对基线eGFR<60ml/min/1.73m2患者入CCU后发生的急性肾损伤,即慢性肾脏病基础上的急性肾损伤(acute-on-chronic, ACRF)进行诊断和分级。2.2.4肾脏恢复根据患者基线和出院时的Scr值,判断AKI和ACRF患者的肾脏恢复情况：完全恢复：Scr降至≤基础肌酐值,或出院eGFR≥60ml/min/1.73m2(根据出院肌酐估算)；部分恢复：Scr有所下降,但未降至基础肌酐水平,不过不依赖透析；未恢复：依赖透析>90天。2.2.5心功能转归根据纽约心脏协会(New York Heart Association heart, NYHA)心功能分级法对患者入院和出院心功能进行分级,并判断心功能转归：好转：入院心功能分级>出院心功能分级无变化：入院心功能分级=出院心功能分级恶化：入院心功能分级<出院心功能分级2.2.6其它诊断标准休克定义为收缩压<90mmHg,或较原水平下降>40mmHg持续1h以上常规补液不能使血压恢复或需要使用多巴胺6ug/Kg/min。低血压年龄≥65岁,收缩压<100mmHg和/或舒张压<60mmHg,年龄<65岁,收缩压<90mmHg,和/或舒张压<60mmHg,参考世界卫生组织低血压诊断标准。脏器功能障碍(呼吸、心血管、肝脏、胃肠道、血液、神经系统功能障碍)参考Goris标准。3统计学分析连续性变量以均数±标准差或中位数表示,分类变量以百分比表示,所有变量使用Kolmogorov-Smirnov方法进行正态性检验。根据是否为正态分布,连续性变量两组比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U方法,多组比较采用one-way ANOVA或Kruskal-Wallis H方法；分类变量采用Fisher精确检验或卡方检验。采用多变量Logistic方法分析急性肾功能损伤发生危险因素及预后不良因素,纳入Logistic回归模型的变量为单变量分析有统计学意义的因素和重要的临床因素；Hosmer-Lemeshow用于确定Logistic回归模型的拟合优度,P>0.05视为可接受模型。双侧P<0.05视为有统计学意义,采用SPSS 13.0软件进行统计分析。结果1.入选患者一般情况入选的826例患者平均年龄61.2±14.5岁,506例(61.3%)为男性。341例(41.3%)和169例(20.5%)分别患高血压和糖尿病,243例(29.4%)患者尿蛋白阳性,基线肌酐平均为119.0±39.0umol/L。562例(68%)基线eGFR≥60ml/min/1.73m2,264例(32%)患者基线eGFR<60ml/min/1.73m2。两组患者的平均肌酐分别为186.0±34.1 umol/L和87.6±34.7umol/L.与基线eGFR≥60ml/min/1.73m2组相比,基线eGFR<60ml/min/1.73m2组年龄更大(67.9±13.1岁vs.58.0±14.0岁,P<0.001),男性比率更高(52.7%vs.65.3%,P<0.001),尿蛋白阳性患者更多(57.2%vs.16.4%,P<0.001),高血压、糖尿病患病率更高(高血压,52.7%vs.35.9%,P<0.001；糖尿病33.3%vs.14.4%,P<0.001),脏器衰竭数据以及发生休克的比率更大。基线eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中,126例(22.4%)发生了院内AKI；基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中,86例(32.6%)发生了院内ACRF。2.院内AKI和ACRF的发生情况562例基线eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中,126例(22.4%)发生了院内AKI,其中Risk 49例(38.9%),Injury53例(42.1%),Failure 24例(19.0%)。AKI患者入院肌酐和峰值肌酐分别为78.1±28.8umol/L和229.5±61.3umol/L,达RIFLE最大分级的中位数时间为3天(四分位数间距：2-5天)。264例基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中,86例(32.6%)发生了院内ACRF,其中Risk37例(43.0%),Injury 21例(24.4%),Failure 28例(32.6%)。ACRF患者入院肌酐和峰值肌酐分别为196.5±58.7umol/L和382.3±51.7umol/L,达RIFLE最大分级的中位数时间为3天(四分位数间距：1-7天)。3.AKI和ACRF的临床转归在基线eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中,AKI-Risk, AKI-Injury, AKI-Failure患者的死亡率分别为20.4%,24.5%,25.0%,非AKI患者的死亡率为0.9%。在存活的97例AKI患者中,54例(55.7%)出院时肌酐降至≤基线水平或出院eGFR>60ml/min/1.73m2(完全恢复),42例(43.2%)肾功能部分恢复,1例(1.1%)未恢复;出院时心功能好转、无变化和恶化的患者分别为74例(76.3%),17例(17.5%),6例(6.2%)。在基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中,ACRF-Risk, ACRF-Injury, ACRF-Failure患者的死亡率分别为21.6%,38.1%,35.7%,非AKI患者的死亡率为7.3%。在存活的60例ACRF患者中,33例(55%)出院时肌酐降至≤基线水平(完全恢复),24例(40%)肾功能部分恢复,3例(5.0%)未恢复;出院时心功能好转、无变化和恶化的患者分别为28例(46.7%),22例(36.7%),10例(16.6%)。4.AKI和ACRF发生的危险因素4.1影响AKI发生的危险因素在基线eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中,AKI患者基线肌酐和尿蛋白阳性率两组间无显著统计学差异。与非AKI患者相比,AKI患者年龄更大(64.3±14.1岁vs.56.2±13.5岁,P<0.001),心功能更差(NYHA4级患者比率52.4%vs.30.7%,P<0.001),血钠水平更低(133.4±5.0mmol/L vs. 137.2±4.9mmol/L, P<0.001),糖尿病患病率(33.3%vs.8.9%,P<0.001)和休克发生率(25.4%vs.6.2%,P<0.001)更高、脏器衰竭数目更多。AKI患者接受大量利尿剂(呋塞米≥160mg/d)、辅助通气和心肺复苏治疗的比率显著高于非AKI患者,接受醛固酮受体抑制剂、血管扩张剂、肾素血管紧张素抑制剂、洋地黄的比率则显著低于非AKI患者。进行单因素分析了解其对基线eGFR≥60ml/min/1.73m2患者AKI发生的影响。再将单因素分析中P<0.25的变量带入多因素Logistic回归中分析AKI发生的独立危险因素。结果发现,年龄(OR 1.045; 95%CI 1.023-1.067)、患糖尿病(OR 3.306; 95%CI1.699-6.431)、多脏器衰竭(OR 1.939; 95%CI 1.056-3.559)、使用大量利尿剂(呋塞米≥160mg/d) (OR 4.713; 95%CI 1.531-14.507)是AKI发生的独立危险因素,肾素血管紧张素抑制剂(OR 0.444; 95%CI 0.232-0.847)则可以预防AKI的发生。单因素中有统计学意义的心功能、休克、辅助通气和心肺复苏则不再是AKI发生的独立危险因素。4.2影响ACRF发生的危险因素在基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中,ACRF患者尿蛋白阳性率显著高于非ACRF患者(67.4%vs.52.2%,P<0.001),而基线肌酐两组间无显著统计学差异。与非ACRF患者相比,ACRF患者心功能更差(NYHA4级患者比率72.1%vs.46.6%,P<0.001),血钠水平更低(129.0±5.4mmol/L vs. 132.1±4.8mmol/L, P<0.001),糖尿病(50.0%vs.25.3%,P<0.001)患病率更高,休克发生率更高(32.6%vs.17.4%,P<0.001)、脏器衰竭数目更多。ACRF患者接受大量利尿剂(呋塞米≥160mg/d)、辅助通气和心肺复苏治疗的比率显著高于非ACRF患者(表6),接受醛固酮受体抑制剂、血管扩张剂、肾素血管紧张素抑制剂的比率则显著低于非ACRF患者。采用单因素Logistic回归对表6所列所有变量进行单因素分析,了解其对基线eGFR<60ml/min/1.73m2患者ACRF发生的影响。再将单因素分析中P<0.25的变量带入多因素Logistic回归中分析ACRF发生的独立危险因素。结果NYHA≥3级(OR 3.180; 95%CI 1.352-7.481)、使用大量利尿剂(呋塞米≥160mg/d) (OR22.904；95%CI 6.853-76.547)、洋地黄治疗(OR 4.758; 95%CI 1.638-13.862)是ACRF发生的独立危险因素,较高血红蛋白(OR 0.963; 95%CI 0.931-0.995)、醛固酮受体拮抗剂治疗(OR 0.132; 95%CI 0.380-0.461)则可以预防ACRF发生。单因素中有统计学意义的患糖尿病、休克、辅助通气和心肺复苏则不是ACRF发生的独立危险因素。5 AKI或ACRF对AHF患者临床转归的影响5.1 AKI或ACRF对AHF患者院内死亡的影响在基线eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者中,Risk, Injury, Failure患者院内死亡率和住CCU时间均较非AKI患者高。随着AKI的严重程度增加,死亡的风险也随之增大(Risk, OR 1.11; Injury, OR 1.15; Failure, OR 2.2)。多因素回归中,各期AKI都是基线eGFR≥60ml/min/1.73m2AHF患者院内死亡的独立危险因素。其它危险因素包括：年龄(OR 1.029; 95%CI 1.007-1.063)、NYHA≥3级心功能(OR1.221；95%CI 1.741-1.369)、多脏器衰竭(OR 1.125; 95%CI 1.013-2.028)、使用大量利尿剂(呋塞米≥160mg/d) (OR 1.012; 95%CI 1.001-4.332)、辅助通气(OR 1.741；95%CI1.012-4.332)、心肺复苏(OR 3.342; 95%CI 2.213-8.122).同样,在基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中,Risk, Injury, Failure患者院内死亡率和住CCU时间均较非ACRF患者高。随着ACRF的严重程度增加,死亡的风险也随之增大(Risk, OR 1.12; Injury, OR 1.13; Failure, OR 1.19).多因素回归中,各期ACRF都是基线eGFR<60ml/min/1.73m2AHF患者院内死亡的独立危险因素(表10)。其它危险因素包括：年龄(OR 1.036; 95%CI 1.021-1.092)、NYHA≥3级心功能(OR 1.918; 95%CI 1.010-2.111)、多脏器衰竭(OR 2.210; 95%CI1.125-3.493)、接受大量利尿剂(呋塞米≥160mg/d) (OR 1.417; 95%CI1.016-4.358)、洋地黄治疗(OR 1.713; 95%CI 1.018-4.272)、心肺复苏(OR 4.104；95%CI 1.107-7.683)。其中洋地黄和心肺复苏仅具临界统计学意义(P=0.048和0.046)。而较高的血钠水平可以减少死亡发生。5.2 AKI或ACRF对AHF患者心功能转归的影响在存活的基线的患者中,AKI与非AKI患者间出院心功能好转比率无统计学差异。但在基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中,ACRF患者出院时心功能好转的比率显著低于非ACRF患者。6基线肾功能对AHF患者临床转归的影响基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者院内死亡的发生率较基线eGFR≥60ml/min/1.73m2高(14.8%vs.5.9%,P<0.001),住CCU时间更长,住院期间肌酐升高达RIFLE AKI诊断标准的患者比率更高(32.6%vs.22.4%,P<0.001)。基线eGFR<60ml/min/1.73m2降低心力衰竭治疗好转率和肾功能完全恢复率。基线eGFR<60ml/min/1.73m2的存活患者出院时心功能好转和肾功能完全恢复的比率显著低于基线eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者(46.7%vs.55.7%,P=0.001)。7.影响AHF患者死亡的危险因素采用多因素Logistic回归对826例AHF患者影响死亡的危险因素进行分析。先对所有可能影响死亡的变量进行单因素分析,将单因素分析中P<0.25的变量带入多因素Logistic回归中分析死亡的独立危险因素。结果基线eGFR<60 ml/min/1.73m2(OR 1.125; 95%CI 1.015-1.546).院内发生AKI或ACRF(OR 1.010;95%CI 1.001-2.213)是死亡的独立危险因素。其它的危险因素包括：年龄(OR1.054; 95%CI 1.020-1.089)、NYHA≥3级心功能(?)(OR 1.127; 95%CI 1.014-11.562)、多脏器衰竭(OR 3.312; 95%CI 1.179-5.542)、心肺复苏(OR 6.085; 95%CI2.245-16.493)、使用大量利尿剂(呋塞米≥160mg/d) (OR 1.083; 95%CI1.034-10.867)。而较高的血钠水平(OR 0.818; 95%CI 0.745-0.898)则可以减少死亡发生。尿蛋白阳性、患糖尿病、休克等不是AHF患者院内死亡的独立危险因素。结论AHF患者急性肾损伤的发生率高达25.4%。基线eGFR<60ml/min/1.73m2患者急性肾损伤发生率显著高于基线eGFR>60ml/min/1.73m2的患者。促发急性肾损伤的危险因素在新发AKI和ACRF之间有所不同。多因素分析显示,住院期间新发AKI的患者中,导致急性肾损伤发生的危险因素包括老年、患糖尿病、合并多脏器功能衰竭、使用大剂量利尿剂、和低钠血症。促发ACRF的危险因素包括NYHA分级大于3级、收缩压低、使用大剂量利尿剂、使用扩血管药物、使用洋地黄类药物。AHF患者发生急性肾损伤增加死亡率。基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者院内死亡率明显高于基线eGFR>60ml/min/1.73m2的患者。ACRF患者的死亡率明显高于AKI患者。多因素回归分析表明急性肾损伤是AHF患者院内死亡的独立危险因素。影响死亡率的其它危险因素包括老年、原有肾功能减退、合并多脏器衰竭、3级以上心力衰竭、和使用大剂量利尿剂。AHF患者发生急性肾损伤者约50%出院时肾功能完全恢复。发生ACRF的患者出院时肾功能完全恢复(55%)的比例与发生AKI者(55.7%)相比无显著差异。AHF患者发生急性肾损伤影响心脏转归。发生ACRF患者出院时心功能好转的比率(46.7%)明显低于AKI患者(76.3%)。基线eGFR>60ml/min/1.73m2的急性肾损伤患者出院时心功能的好转率与未发生急性肾损伤的患者相比无明显差异,但基线eGFR<60ml/min/1.73m2的ACRF患者出院时心功能好转率较未发生急性肾损伤者明显降低。