背景：胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是所有消化道肿瘤中比例较低的一类肿瘤,仅占消化道肿瘤的2.2%,但在消化道间源性肿瘤中,GIST是最常见的,过去常被误诊为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神经鞘膜瘸。1983年Mazur和Clark首先提出了“胃肠道间质瘤”这一概念。Hirota、Kindlom和Heinrich等人进行的大量研究明确了胃肠间质瘤的起源、发病机制、病理学特点和诊断依据,大大提高了胃肠间质瘤的诊断水平。目前GIST的诊断主要依据于病理组织学和CD117蛋白的免疫组化检查。胃肠间质瘤起病隐匿,临床表现无特异性,术前诊断较困难,同时存在病理形态符合而CD117蛋白阴性的可疑性GIST,使胃肠间质瘤的明确诊断难度增加。甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼靶向药物的问世大大改善了GIST患者的预后,但存在部分患者对两药产生原发性耐药或继发性耐药的现象。目的：1、探讨胃肠间质瘤的临床表现、原发部位、转移、手术切除、靶向治疗等临床诊治特点；2、探讨胃肠间质痈的病理组织学特点、危险度分级情况和DOC1、IGF1R、 CD117、CD34、SMA、Desmin和S-100蛋白在免疫组化检查中的表达情况及在不同临床病理因素的表达差异。其中着重研究DOG1和IGF1R蛋白,为DOG1蛋白作为诊断新标志物和IGF1R蛋白作为治疗新靶点提供依据。3、分析影响胃肠间质瘤患者预后的各项临床病理因素,寻找准确和科学地反映GIST恶性生物学行为和预后的指标。方法：1、回顾性分析2004年4月至2011年7月南方医院收治的212例胃肠间质瘤患者的临床病理和随访资料,包括：性别、年龄、症状、部位、肿瘤大小、肿瘤、美国国立卫生研究所(National Institutes of Health, NIH)危险度分级、组织类型、转移、治疗和生存期等。2、对212例GIST组织和40例非GIST间叶源性肿瘤组织标本行免疫组化检查,检测指标包括：DOG1、IGF1R、CD117、CD34、SMA、S-100和Desmin蛋白,应用卡方检验分析各项指标在不同临床病理因素之间的表达差异性。3、对212例GIST患者采用电话或书信的形式进行随访,统计分析采用SPSS18.0软件,采用单因素和多因素生存分析的统计学方法探讨临床病理因素对GIST患者预后的影响,单因素生存分析采用Kaplan-Meier法(Log-rank检验),多因素生存分析应用Cox回归模型,P<0.05认为具有统计学意义。结果：212例GIST患者中,男性稍多于女性,发病年龄以大于50岁者居多,肿瘤原发于消化道的各个部位,以胃和小肠占绝大多数,原发部位为胃111例(52.4%),小肠75例(35.4%),结直肠13例(6.1%),食管6例(2.8%),其它部位7例(3.3%)。其中胃GIST主要发生于胃底和胃体。25例(11.8%)患者初诊时发生明确的远处转移,转移部位以肝脏最为多见。肿瘤直径1-30cm,中位直径6cm,19例(9.0%)小于2cm,104例(49.1%)介于2-5cm之间,56例(26.4%)介于5-10cm之间,33例(15.6%)大于100m。临床症状表现无特异性,主要为消化道出血(36.3%)和腹部不适(45.3%)。191例(90.1%)患者行完全性手术切除,16例(7.5%)患者为姑息性手术切除,5例(2.6%)患者因肿瘤转移或广泛侵犯未行手术切除。行姑息性手术/未手术组中的肿瘤直径大于10cm、核分裂大于5个/50HPF、NIH分级为高危、远处转移的GIST患者比例均大于行完全性手术切除组,统计分析显示两组在不同肿瘤大小、核分裂数、NIH危险度分级和转移状态之间的差异具有统计学意义,x2值分别为：56.723、22.506、26.495、164.920；P值分别为<0.001、<0.001、<0.001、<0.001。53例转移、复发或高危的GIST患者接受甲磺酸伊马替尼靶向治疗,其中41例(77.4%)为术后辅助治疗,12例(22.6%)为一线姑息性治疗,甲磺酸伊马替尼的应用情况在辅助治疗和姑息治疗组之间的差异具有统计学意义(P<0.05)靶向治疗时间1-65个月,中位时间12个月,40例(75.5%)患者服用一年或以上,治疗期间主要的不良反应为水肿(35.8%)和消化道反应(13.2%),不良反应多为轻至中度。GIST病灶的大体形态以类圆形(58.0%)和椭圆形(35.3%)为主,病灶内可见出血、坏死、囊性变等改变。肿瘤细胞类型以梭形细胞为主型占绝大多数(95.8%),上皮细胞为主型占3.3%,混合细胞为主型0.9%。GIST中位核分裂目7个/50HPF,58.0%小于5个/50HPF,42.0%大于或等于5个/50HPF。采用2008年改良的美国国立卫生研究所(National Institutes of Health, NIH)危险度评估标准进行GIST恶性程度分级,极低危险者22例(10.4%)、低度危险73例(34.4%)、中度危险35例(16.5%)、高度危险82例(38.7%)。DOG1、CD117、CD34、IGF1R、SMA、Desmin和S-100蛋白在212例GIST组织中的阳性表达率分别为97.2%、94.8%、80.2%、6.1%、45.3%、3.3%和7.1%,DOG1和CD117蛋白阳性信号主要定位在细胞浆,呈棕黄色颗粒弥漫分布。SMA、Desmin和S-100蛋白在GIST组织中多为在细胞浆的散点状或局灶性阳性表达。40例非GIST间叶源性肿瘤标本中DOG1、CD117、CD34、IGF1R、SMA、Desmin和S-100蛋白的阳性表达率分别为5.0%、12.5%、10.0%、2.5%、52.5%、45%和50%。92.5%GIST组织均阳性表达DOG1和CD117蛋白,4.7%为均阴性表达DOG1和CD117蛋白,77.8%为同时阳性表达DOG1和CD34蛋白,4.7%为DOG1和CD34蛋白均呈阴性表达。11例CD117蛋白阴性的GIST组织,90.9%均表达DOG1蛋白；6例DOG1蛋白阴性的GIST,83.3%呈CD117蛋白表达阳性；42例CD34阴性的GIST,97.6%阳性表达DOGl蛋白；6例DOG1蛋白阴性的GIST,83.3%为CD34蛋白表达阳性。11例CD117蛋白阴性表达的GIST,72.4%表达IGFIR蛋白。42例CD34阴性GIST,仅4.8%阳性表达IGFIR蛋白。DOG1、CD117、CD34蛋白的表达率之间无统计学差异(P>0.05)。IGFIR与CD117蛋白的表达率差异具有统计学意义(x2=89.391,df=1,P<0.001),与CD34蛋白表达率差异无统计学意义(x2=0.171,df=1,P=0.505)。DOG1、IGFIR、CD117、SMA、Desmin和S-100蛋白表达与性别、年龄、部位、大小、NIH危险度分级、细胞类型等临床病理因素均无相关性(P>0.05)。CD34蛋白在不同患者年龄、核分裂数目和转移状态中的表达具有统计学差异,x2值分别为4.691、4.943和4.676；P值分别为0.024、0.026和0.031。CD34蛋白在其他不同的临床病理因素中的表达无显著性差异(P>0.05)212例GIST患者均未失访,随访时间为2～89个月,中位随访20个月。1、3、5年的总生存率分别为85%、50%、38%。单因素生存分析显示肿瘤大小、NIH危险度分级、核分裂数、是否手术切除及术式、转移状态和甲磺酸伊马替尼靶向治疗与GIST患者的3年生存率和预后相关(P<0.05),多因素生存分析提示甲磺酸伊马替尼靶向治疗是影响GIST患者生存的独立因素(P<0.001)。肿瘤直径<2cm、(?)2-5、>5-10、>10组的3年生存率分别为80.0%、61.0%、46.0%和18.0%,差异具有统计学意义(x2=21.968,P<0.001)。核分裂数<5个/50HPF、>5个/50HPF的3年生存率分别为69.0%、33.0%,差异具有统计学意义(x2=13.531,P<0.001)。存在远处转移GIST患者和未转移者的3年生存率分别为31.0%、54.0%,差异具有统计学意义(x2=4.658,P=0.031)。完全性手术切除患者和姑息性手术/未手术患者的3年生存率分别为56.0%、20.0%,差异具有统计学意义(x2=7.868,P=0.005)。甲磺酸伊马替尼靶向治疗组的3年生存率为66.0%,中位生存时间为84.00个月；未行甲磺酸伊马替尼组的3年生存率为44.0%,中位生存时间为56.94个月,两组之间的差异具有统计学意义(x2=6.708,P=0.010)。NIH危险度分级为极低危险组、低度危险组、中度危险组和高度危险组的3年生存率分别为83.0%、76.0%、59.0%和27.0%,单因素生存分析提示差异具有统计学意义(x2=24.387,P<0.001)。53例接受甲磺酸伊马替尼治疗的患者中,极低危者、低危者、中危者和高危者分别为1例(1.9%)、11例(20.8%)、8例(15.1%)、33例(62.3%),高危组接受甲磺酸伊马替尼治疗的比例最高,甲磺酸伊马替尼的应用情况在不同NIH危险度分级中的差异具有统计学意义(z2=18.998,P<0.001)。对接受甲磺酸伊马替尼治疗的GIST患者采用NIH危险度分级,其中极低危组、低危组、中危组和高危组的3年生存率分别为100%、100%、100%和58.0%；相应的未接受甲磺酸伊马替尼治疗的患者在各组的3年生存率分别为83.0%、73.0%、49.0%和8.0%,生存率在中、高危组中的差异最高,单因素生存分析提示不同NIH危险度分级的患者在是否行甲磺酸伊马替尼治疗的生存差异存在显著统计学意义(x2=45.919,P<0.001)结论：1、国人胃肠间质瘤的临床病理特征与国外GIST较相符。2、免疫组化检测CD117.CD34.SMA.Desmin和S-100蛋白有利于GIST的辅助诊断和鉴别诊断。3、DOG1蛋白在GIST诊断方面,具有CD117蛋白的高敏感性和高特异性,尤其对于CD117阴性的GIST, DOG1蛋白可发挥良好的互补作用,减少GIST的漏诊率,可推广应用DOG1蛋白在GIST诊断过程中的免疫组化检测。4、 IGF1R蛋白主要在CD117蛋白阴性的GIST中表达,在总体GIST中表达率低,应用IGF1R蛋白作为治疗新靶点需进一步探索和研究。5、肿瘤直径小、核分裂数低、低NIH危险度分级和未转移的GIST患者接受完全性手术切除的机率较大,应尽量争取早期根治性手术切除,以改善GIST患者的预后。6、甲磺酸伊马替尼明显改善了GIST患者的预后,特别对于中、高危GIST患者。7、采用NIH危险度分级标准来判断GIST的生物学行为、预后和指导临床治疗是科学、合理、切实可行的。