第一部分 肺癌脑转移局部治疗模式的现状调查和预后分级评估模型的建立目的:了解肺癌脑转移患者局部治疗模式的现状,分析其与标准化治疗方案间存在的差异及原因;通过预后相关因素的分析,构建新的预后分级评估模型。方法:采用回顾性研究方法,以2014年1月至2018年12月苏州大学附属第二医院放疗科收治的313例肺癌脑转移患者为研究对象,收集患者的临床数据资料,分析5年间肺癌脑转移患者的局部治疗模式,比较不同年份、不同颅内病灶个数患者的局部治疗方案;随访患者生存情况,采用Kaplan-Meier法计算生存率、Log-Rank法检验并进行单因素分析、Cox回归模型进行多因素分析,构建新的预后分级评估模型并进行效能评价。结果:(1)2014-2018年间,我院放疗科收治的肺癌脑转移患者进行颅脑放射治疗包括全脑放疗(WBRT)、WBRT+局部放疗、局部放疗的患者比例波动于56%-100%,但总体呈下降趋势,尤其是进行WBRT+局部放疗的患者比例下降明显;选择分子靶向治疗的患者比例呈上升趋势。(2)2014-2018年间,我院放疗科收治的肺癌脑转移不同颅内转移灶个数的患者在颅脑局部治疗方式的选择上存在显著差异(P=0.007)。颅内转移灶个数>3个的患者半数以上(51.2%)接受了 WBRT,颅内转移灶个数≤3个的患者约1/3(34.9%)接受了 WBRT、约1/3(31.8%)接受了 WBRT+局部放疗。(3)2014-2018年间,我院放疗科收治的肺癌脑转移颅内转移灶个数≤3个的患者进行颅脑放射治疗的比例波动于60%-100%,总体呈下降趋势。其中,选择WBRT的患者比例约为40%,呈轻度下降趋势;选择WBRT+局部放疗的患者比例下降趋势明显;选择局部放疗的患者比例最低但呈上升趋势。5年间选择分子靶向治疗和其他治疗方式的患者比例基本平稳。(4)2014-2018年间,我院收治的肺癌脑转移颅内转移灶个数>3个的患者进行颅脑放射治疗的比例波动于50%-100%,总体呈下降趋势;其中,选择WBRT的患者比例约为50%,呈轻度下降趋势;选择WBRT+局部放疗的患者比例下降趋势明显;选择局部放疗的患者比例5年间均为最低,不足5%。5年间选择分子靶向治疗的患者比例上升趋势明显。(5)单因素分析显示:性别(P=0.039)、年龄(P=0.002)、病理类型(P=0.005)、脑转移时卡氏功能状态评分(KPS)(P<0.001)、出现脑转移时间(P=0.004)、颅脑放射治疗(P=0.007)以及分子靶向治疗获益(P<0.001)与肺癌脑转移患者的预后相关。(6)Cox多因素分析显示KPS、分子靶向治疗获益、出现脑转移时间以及颅脑放射治疗是肺癌脑转移的独立预后因素(均P<0.05)。(7)以KPS、分子靶向治疗获益、出现脑转移的时间、颅脑放射治疗4个因素建立的新的肺癌脑转移患者预后分级模型在3个月、6个月、12个月生存率的受试者工作特征(ROC)曲线下面积皆大于递归分割分析分级(RPA)、预后评估分级系统(GPA)以及肺癌脑转移预后模型(Lung-molGPA)三种预后分级指数,敏感性和特异性也较好,且约登指数最高,提示新模型具有较高的真实性。结论:(1)2014-2018年期间,我院肺癌脑转移患者的颅脑局部治疗方案总体上基本遵从各种规范和指南推荐的标准治疗方案。(2)2014-2018年期间,我院肺癌脑转移进行颅脑放射治疗的患者比例逐步下降,进行分子靶向治疗的患者比例逐步上升。(3)2014-2018年期间,颅脑放射治疗尤其是WBRT仍然是我院肺癌脑转移患者局部治疗最主要的治疗方式。(4)肺癌患者发生脑转移时KPS评分、出现脑转移时间、颅脑放射治疗状况以及分子靶向治疗获益情况是肺癌脑转移患者的独立预后影响因素。KPS评分≥70分、同时性脑转移、完成颅脑放射治疗、分子靶向治疗获益提示预后较好。(5)新预后分级模型适用于对肺癌脑转移患者的预后评估,且其效能可能优于RPA、GPA 以及 Lung-molGPA。第二部分 肺腺癌脑转移的预后因素分析目的:分析影响肺腺癌脑转移患者预后的相关危险因素。方法:采用回顾性研究方法,以2014年1月至2018年12月期间苏州大学附属第二医院放疗科收治的231例肺腺癌脑转移患者为研究对象,收集患者的临床数据资料并随访患者生存情况。根据肺腺癌确诊与脑转移发现时的时间间隔,将患者分为同时性脑转移组(肺腺癌确诊同时发现存在脑转移)与异时性脑转移组(脑转移发现时间晚于肺腺癌确诊时间)。采用Kaplan-Meier法计算患者生存率,采用Log-rank法检验并进行单因素分析,Cox回归模型进行多因素分析,探讨肺癌脑转移患者的预后及相关影响因素。结果:(1)231例肺腺癌脑转移患者中,同时性脑转移患者106例(45.9%),异时性脑转移患者125例(54.1%)。(2)总体肺腺癌脑转移患者的中位生存期为10.0个月,脑转移确诊后6个月、12个月、24个月生存率分别为62.7%、40.7%、14.0%。同时性脑转移组患者的中位生存期为13.0个月,脑转移确诊后6个月、12个月、24个月生存率分别为75.0%、50.0%、22.1%。异时性脑转移组患者的中位生存期为7.5个月,脑转移确诊后6个月、12个月、24个月生存率分别为52.4%、32.9%、8.5%。(3)总体肺腺癌脑转移患者,经单因素分析显示,年龄<70岁(P=0.012)、脑转移发生时KPS≥70分(P=0.001)、出现脑转移时间(P=0.009)、RPA(P<0.001)、GPA(P=0.014)以及治疗方式(P<0.001)与肺腺癌脑转移患者的预后相关。多因素Cox回归分析显示KPS、出现脑转移时间、颅脑放疗方式以及治疗方式是肺腺癌脑转移患者预后的独立影响因素(均P<0.05)。(4)同时性脑转移患者中单因素分析及多因素Cox回归分析均显示神经系统临床症状、RPA以及治疗方式是肺腺癌同时性脑转移患者预后的独立影响因素(均P<0.05)。(5)异时性脑转移患者中单因素分析显示KPS(P<0.001)、EGFR敏感基因(P=0.039)、颅内转移灶个数(P=0.029)、神经系统临床症状(P=0.017)、RPA(P<0.001)、GPA(P=0.009)以及治疗方式(P<0.001)与肺腺癌异时性脑转移患者的预后相关。多因素Cox回归分析显示治疗方式、KPS以及颅内转移灶个数是肺腺癌异时性脑转移患者预后的独立影响因素(均P<0.05)。结论:(1)脑转移时KPS、颅脑放疗方式、出现脑转移时间以及治疗方式是肺腺癌脑转移患者预后的独立影响因素。同时性脑转移、KPS≥70分、分子靶向治疗联合颅脑放疗、WBRT+局部放疗的患者预后较好。(2)RPA、神经系统临床症状以及治疗方式是同时性肺腺癌脑转移患者预后的独立影响因素。低RPA分级、存在神经系统症状、分子靶向治疗联合颅脑放疗的患者预后较好。(3)治疗方式、KPS以及颅内转移灶个数是异时性脑转移患者预后的独立影响因素。分子靶向治疗联合颅脑放疗、KPS≥70分、颅内转移灶3个以下的患者预后较好。第三部分 全脑放疗对肺癌脑转移患者认知功能影响的临床研究目的:探讨WBRT对肺癌脑转移患者认知功能及生活活动能力的影响。方法:以2014年1月-2016年12月苏州大学附属第二医院放疗科收治的102例肺癌脑转移(BM)组患者以及同期收治的41例肺癌无脑转移(NBM)组患者为研究对象。采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易精神状态量表(MMSE)评估患者的认知功能水平,阿尔茨海默病协作研究日常生活活动量表(ADCS-ADL)评估患者的日常生活活动能力,利用CT和(或)MRI测定患者颅内病灶特征。通过SPSS 25.0统计软件分析肺癌脑转移患者颅内病灶特征与认知功能水平的相关性,比较肺癌脑转移患者WBRT前后认知功能水平及日常生活活动能力变化情况。结果:(1)经MoCA评估:BM组发生认知功能障碍的患者有93例(91.2%),其中轻度认知功能障碍者(MCI)共70例(68.6%),痴呆者共23例(22.6%);NBM组发生认知功能障碍的患者有31例(75.6%)。经MMSE评估:BM组发生认知功能障碍的患者有48例(47.1%),其中MCI者21例(20.6%),痴呆者27例(26.5%),NBM组发生认知功能障碍的患者有11例(26.8%)。经两种量表的评估,BM组存在认识功能障碍的患者比例均高于NBM组,差异均具有统计学意义(均P<0.05);BM组患者MoCA评分及MMSE评分均低于NMB组,差异均有显著的统计学意义(均 P<0.05)。(2)性别能够影响肺癌脑转移患者WBRT前的认知功能水平(MoCA及MMSE评分)(均P<0.05),年龄、诊断脑转移癌前化疗次数、原发肿瘤确诊到出现脑转移的时间间隔对肺癌脑转移患者WBRT前的认知功能水平(正常、MCI、痴呆)无影响(均P>0.05);肺癌病理分型对MoCA评估的患者认知功能水平有影响(P=0.010),但对MMSE评估的认知功能水平无影响(P=0.123)。(3)脑转移灶体积、总水肿带体积、累及脑叶个数与WBRT前肺癌脑转移患者总体认知功能水平无相关性(均P>0.05),但脑转移灶累及大脑半球范围及脑转移灶个数与WBRT前肺癌脑转移患者的认知功能水平分级(认知功能正常为1级、MCI为2级、痴呆为3级)呈正相关(均P<0.05),与MoCA、MMSE评分呈负相关(均P<0.05)(4)肺癌脑转移患者的认知功能水平(MoCA及MMSE评分)在脑转移灶累及不同大脑半球范围的组间具有显著统计学差异(均P<0.05),其中转移灶累及双侧半球的患者发生痴呆的比例明显升高。(5)肺癌脑转移患者的认知功能水平(MoCA及MMSE评分)在脑转移灶累及不同脑叶数目的组间具有显著统计学差异(均P<0.05)。(6)肺癌脑转移3个以上脑转移灶患者的认知功能水平较3个以下(MoCA及MMSE评分)的显著下降(均P<0.05)。(7)WBRT后肺癌脑转移患者经MoCA评估的认知功能水平较WBRT前改善(P=0.003);而经MMSE评估的认知功能水平在WBRT前后未见明显改变(P=0.370)。肺癌脑转移患者WBRT后3月、6月及以上,经MoCA量表评估的认知功能水平较前有所改善(均P<0.05);但经MMSE量表评估,虽然WBRT后3月、6月及以上发生痴呆的患者比率有所下降,但差异未见明显统计学意义(均P>0.05)。(8)肺癌脑转移患者WBRT前组与WBRT后组的MoCA和MMSE的评分均有明显统计学差异(MoCA:18.9±5.8 分 vs.21.4±7.8 分,P=0.028;MMSE:23.7±5.2 分vs.25.9±8.1分,P=0.040),但WBRT后3个月患者认知功能评分较WBRT前均无明显变化(MoCA:18.9±5.8 分 vs.20.2±5.6 分,P=0.263;MMSE:23.7±5.2 分 vs.23.8±5.2分,P=0.938),WBRT后6个月评分较WBRT前明显改善(MoCA:18.9±5.8分vs.22.3±9.3 分,P=0.010;MMSE:23.7±5.2 分 vs.27.6±9.7 分,P=0.003)。(9)WBRT 前、后两组 ADCS-ADL 得分分别为 55.4±17.4 分 vs.60.8±14.2 分,差异具有统计学意义(P=0.028)。结论:1.在WBRT前,大部分肺癌脑转移患者已存在不同程度的认知功能障碍,其中以MCI为主。2.肺癌脑转移患者的认知功能障碍与性别、肺癌病理分型、颅内病灶累及大脑半球范围以及颅内病灶个数相关。3.肺癌脑转移患者总体认知功能水平及日常生活活动能力在WBRT后6个月及以上可以得到改善。4.MoCA对肺癌脑转移患者认知功能障碍的筛查较MMSE具有更高的敏感性。