瞬时受体电位黏蛋白-1对实验性视网膜脱离后光感受器细胞死亡的作用及其机制研究

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目的:瞬时受体电位黏蛋白-1(TRPML1)在视网膜组织含量较高,其中在外核层表达量最高。它不仅介导自噬激活和活性氧清除,其缺失还会导致光感受器细胞损伤以及视网膜营养不良。本实验通过大鼠视网膜脱离模型的建立以及TRPML1激动剂ML-SA1的干预,研究瞬时受体电位黏蛋白-1对实验性视网膜脱离后光感受器细胞的作用及其机制。方法:首先将健康雄性SD大鼠随机分为正常组(Normal)、单纯视网膜脱离对照组(RD)、激动剂溶剂对照组(DMSO)、激动剂组(ML-SA1)。除Normal组外,其余三组均通过视网膜下注射透明质酸钠建立视网膜脱离模型;在模型建立的同时,使用微量进样器将DMSO和ML-SA1分别注入到DMSO组和ML-SA1组大鼠的视网膜下方;通过苏木精—伊红染色(HE)观察各组视网膜外核层(ONL)的厚度变化情况;通过透射电子显微镜(TEM)检测各组光感受器细胞的形态;通过荧光酶标仪和荧光探针检测各组活性氧(ROS)的表达情况;通过免疫蛋白印迹法(Western blot)检测各组TRPML1、自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和Beclin1、凋亡相关蛋白Cleaved caspase3的表达情况;最后利用水迷宫实验(MWM)观察各组大鼠视功能依赖性行为的变化情况。结果:实验性视网膜脱离模型构建成功后,HE染色和TEM检测结果显示ML-SA1可以减少视网膜及光感受器细胞死亡的损伤,与RD组和DMSO组相比,ML-SA1组视网膜ONL标准厚度比值明显增加,凋亡形态的光感受器细胞减少;ROS和Western blot检测结果显示,与RD组和DMSO组相比,ML-SA1组ROS表达水平明显降低,ML-SA1组TRPML1、自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和Beclin1表达量升高,凋亡相关蛋白Cleaved caspase3表达量降低;水迷宫实验结果显示,与RD组和DMSO组相比,ML-SA1组大鼠视功能较好,寻找并登录平台的时间明显缩短。结论:TRPML1活性的增强,可以通过激活自噬清除视网膜脱离过量产生的ROS,减少TRPML1的降解以及光感受器细胞的凋亡,并改善大鼠视功能依赖性行为。
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