论文部分内容阅读
慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)是一种全球性广泛传播的传染病,它以持续性HBV复制所致的不同严重程度的肝脏炎性病变为特征,其中部分患者最终可能发展为肝硬化、肝细胞肝癌或肝功能衰竭。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染对全球的公共健康是极大的挑战。因此研发治疗慢性乙型肝炎的有效药物具有重要意义。本课题利用无机合成方法合成了小分子含钒的化合物POM-2,并利用单晶X-射线衍射方法对其结构进行表征;采用细胞生物学、分子生物学及毒理学实验方法,分别检测了POM-2的体内和体外抗HBV的活性及毒性,并探讨POM-2的药物作用机制。在体外研究中以Hep G2.2.15细胞为模型,检测了POM-2对HBeAg和HBsAg分泌的抑制作用、对mRNA和细胞内以及细胞外DNA合成的活性。体内药物活性研究中以1日龄北京鸭为实验模型,检测了POM-2对DHBV DNA合成的抑制作用和POM-2对减轻肝脏炎症的作用。按照新药毒理学评价方法,检测POM-2体内和体外毒性。研究结果显示新型多酸化合物POM-2细胞毒性较低,能够有效降低细胞培养上清液中HBeAg和HBsAg的含量,对细胞内和细胞外的DNA合成均有抑制作用,对HBV mRNA也有一定的抑制作用。体内实验结果显示,POM-2明显降低了鸭血清中的乙肝病毒载量,抑制了病毒的合成。病理实验结果表明POM-2减轻了肝脏炎症反应。体内毒理学实验结果显示POM-2属低毒化合物。本研究是在本课题组对多酸化合物抗病毒研究基础上,发现含5价钒离子多酸化合物具有抗HBV的活性,为新型非核苷类抗乙型肝炎药物开发和进一步的研究提供了实验依据。