背景:脑卒中是中国及全球成人死亡和致残的主要因素,其中缺血性脑卒中占大多数。通过恢复缺血半暗带脑组织的灌注能有效减少脑梗死,但再灌注时可产生延迟性损伤,而细胞凋亡是缺血半暗带的细胞主要死亡方式,因此,探讨保护缺血半暗带神经元,减少延迟性损伤的方法有重要意义。有研究发现,LRG1作为一种分泌型糖蛋白,可促进急性缺血性脑损伤的细胞凋亡,然而其在缺血半暗带发挥作用的内在机制尚不清晰。本研究旨在探讨急性缺血性脑损伤缺血半暗带LRG1与细胞凋亡及p38MAPK通路的关系,及LRG1促进脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的机制。方法:将SD大鼠随机分为假手术组、模型组、生理盐水（NS）对照组、LRG1抑制剂组和LRG1抑制剂加U46619组。采用线栓法复制大鼠大脑中动脉短暂缺血再灌注（t MCAO）动物模型。模型组造模成功后在6h、1d、3d、5d设4个时间点心脏灌注取脑并提取脑组织蛋白,通过Western blot（蛋白质印迹法）检测LRG1蛋白表达峰值时间点。通过化学合成的三条特异性LRG1si RNA侧脑室注射,采用Western blot检测筛选出抑制LRG1效率最佳的si RNA干扰片段。建立抑制LRG1基因,及抑制LRG1且应用p38MAPK激活剂U46619的大鼠t MCAO模型,各大组采用Garcia JH大鼠神经功能评分监测神经功能缺损,TTC染色检测脑梗死体积,观察脑组织切片的病理改变,Western blot检测LRG1、p38MAPK、p-p38MAPK、Bcl-2、Bax蛋白的表达。结果:（1）脑缺血后,t MCAO模型大鼠缺血半暗带LRG1蛋白1d时表达明显增多,3d时达到高峰,5d时又下降。（2）与模型组相比,三条LRG1 si RNA片段中LRG1 si RNA-3抑制效果最佳。（3）与假手术组相比,其余各大组神经功能评分均有减少,与模型组相比,LRG1抑制剂组的大鼠神经功能评分显著改善;TTC染色显示,假手术组无梗死灶,与模型组相比,LRG1抑制剂组的大鼠梗死体积减少,而LRG1抑制剂加U46619组没有统计学意义;脑组织病理切片显示:假手术组细胞排列整齐、形态正常,模型组脑组织水肿明显,部分神经元退化、萎缩并呈轻微空泡状,尼氏体不清晰,数量少,与模型组相比,LRG1抑制剂组坏死病变减弱,细胞萎缩减少,尼氏小体数量增加,LRG1抑制剂加U46619组脑实质疏松,出现大量具有固缩核的退化神经元,神经细胞空泡化,部分细胞呈点状坏死,尼氏体数量极少;Western blot检测显示:与假手术组相比,其余各大组LRG1蛋白均有升高,在侧脑室注射si-LRG1后,LRG1抑制剂组和LRG1抑制剂加U46619组LRG1蛋白表达较模型组及生理盐水对照组明显减少;与假手术组和LRG1抑制剂组相比,模型组、生理盐水对照组、LRG1抑制剂加U46619组大鼠脑组织中Bcl-2表达水平降低而Bax的表达水平增加,磷酸化p38MAPK水平升高。结论:脑缺血再灌注后,缺血半暗带LRG1表达升高并于3天达高峰。抑制LRG1基因,大鼠Garcia JH神经功能评分改善,脑梗死体积减少,病理改变减轻,缺血半暗带磷酸化p38 MAPK表达降低,并伴随着促凋亡蛋白Bax表达降低和抗凋亡蛋白Bcl-2表达升高;而在抑制LRG1基础上应用U46619后,p38MAPK信号通路重新激活,再次出现Bcl-2表达降低且Bax的表达水平增加。LRG1可能通过激活p38 MAPK通路介导的细胞凋亡,从而加剧脑缺血再灌注损伤。