本论文针对西尼地平制剂在质量标准、原辅料、处方与生产工艺、包装材料方面存在的问题,依托国家药品监督管理局下达的国评项目,应用现代分析技术,对西尼地平制剂质量展开探索性研究,保障临床用药安全有效。一、西尼地平及制剂中杂质谱及杂质的形成机制研究液相色谱-四极杆-轨道离子肼质谱是近年来发展起来的高分辨质谱新技术,将此项新技术应用于西尼地平光降解杂质结构的分离鉴定,及西尼地平正常样品的杂质谱研究,揭示了光降解途径和杂质的形成机制。分离鉴定了西尼地平中5个光降解杂质的结构,及西尼地平片和胶囊中5个杂质的结构,发现西尼地平有2条光降解途径,Z-异构体来源西尼地平固体光照降解,吡啶环杂质来源西尼地平生产工艺中用到乙醇且没有完全避光的降解。合成了Z-异构体和吡啶环杂质,用NMR确证了这2个杂质的结构;研究了Z-异构体和吡啶环杂质的细胞毒性,结果显示细胞毒性分别是西尼地平的10倍和4倍。并建立了杂质的控制方法,采用HPLC梯度洗脱法取代等度法,检出了更多主峰后极性小的杂质。进一步的研究发现西尼地平制剂包装材料存在重大缺陷,并阐明了原因。4家企业产品除去纸盒外包装,室内放置4天,发现有2家企业片剂产生了5~7%的光降解产物;研究表明系4家企业包装材料的遮光性能存在明显差异导致,为企业改进包装材料提供了科学依据。二、西尼地平在制剂中物质状态及与溶出行为的关系研究探索将激光显微共聚焦拉曼光谱新技术应用于制剂中西尼地平的晶型分析,解决固体制剂中药物晶型识别的难题,并探讨了西尼地平原料、制剂晶型与溶解、溶出的关系;制备了西尼地平2种晶型,研究结果表明β晶型的溶解度低于α晶型的溶解度,无定型的溶出度高于结晶型。用四种溶出介质,评价了国内3家企业片剂与原研片溶出曲线的相似性,分析了溶出曲线存在差异的处方工艺因素;并研究建立了对不同处方工艺有区分力的新溶出度检查方法,发现采用pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,对西尼地平片的处方工艺有区分力。三、揭示了影响西尼地平制剂质量的因素和存在的质量风险点在杂质结构鉴定和溶出行为研究的基础上,研究了与原辅料、处方、生产工艺、包装材料的相关性,分析了影响西尼地平制剂质量的因素,找出了杂质产生的原因,指导企业改进工艺降低杂质的含量和提高溶出度,提高药品质量和竞争力。对本品存在的质量风险进行了评估:在制剂过程中产生吡啶环杂质、包装材料的遮光作用存在缺陷、溶出曲线与原研样品存在差异,以及现有溶出度测定方法对不同处方工艺产品无区分力。并根据探索性研究结果,拟定了新的西尼地平及片、胶囊国家药品标准,全面提升了标准的质控水平。通过上述探索性研究,取得了一些重要的发现和成果,为药品监管和中国药典增修订西尼地平制剂质量标准提供了科学依据。