1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,大量β细胞丢失导致永久性的内分泌缺陷。增强或诱导内分泌胰岛的内在再生能力,并设计新的策略来产生分泌胰岛素的细胞,是糖尿病治疗研究的重要方向。小鼠成体胰腺中存在静息细胞应对损伤,并且细胞静息作为体内一种成体干细胞的保守机制存在于一些组织中,在稳态维持和应对组织损伤中发挥重要作用。前期实验发现了Setd4蛋白调控的细胞静息的进化保守机制,在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病损伤中,Setd4阳性细胞响应胰岛的损伤,但Setd4阳性细胞具体的特征和功能还不清楚。本研究进一步探讨了Setd4阳性细胞对于Pdx1阳性细胞的再生的功能。我们发现胰岛中Setd4阳性的细胞主要表达在Pdx1阳性的细胞中,并且不表达增殖指标Ki67,即处于静息状态。基于Setd4蛋白调控细胞静息的机制,我们构建了SETD4基因条件性敲除小鼠,实现了在成年小鼠胰岛Pdx1阳性细胞中SETD4基因的条件性敲除。在成年小鼠SETD4基因条件性敲除一周后,增殖的Pdx1阳性细胞增多。在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠中,发现Setd4阳性细胞数量保持不变并且处于静息状态。为了进一步研究β细胞损伤模型中SETD4基因的功能,在1型糖尿病模型中,特异性敲除SETD4基因后,发现增殖的Pdx1阳性细胞增多,但是血糖、胰岛素含量、胰岛的组织形态及有功能性的β细胞数量并没有显著差异。联合GAD65治疗后,发现SETD4基因敲除后血糖下降、胰岛素含量升高、胰岛的组织形态得以改善,并且增殖的Pdx1阳性细胞数量及有功能性的β细胞数量增多。综上所述,胰岛中存在一类Setd4阳性的静息的Pdx1阳性的细胞。在敲除SETD4基因后,可以促进Pdx1阳性细胞的增殖。在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病模型中,Setd4阳性细胞通过维持静息来应对损伤,并且特异性敲除SETD4基因后可以促进Pdx1阳性细胞的再生以抵抗损伤。我们的研究为1型糖尿病提供了新的治疗靶点,为胰腺内分泌细胞再生的机制提供了新的可能。