【摘 要】
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尽管免疫检查点疗法（Immune checkpoint blockade therapies,ICBs）在晚期癌症治疗中取得了成功,但是仍然有许多癌症患者对该疗法无响应。产生这些现象背后的原因可能是肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中非冗余免疫抑制机制的存在。胞外腺苷（Extracellular adenosine,e ADO）信号是一种常见的免疫抑制通路,阻断腺苷
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尽管免疫检查点疗法（Immune checkpoint blockade therapies,ICBs）在晚期癌症治疗中取得了成功,但是仍然有许多癌症患者对该疗法无响应。产生这些现象背后的原因可能是肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中非冗余免疫抑制机制的存在。胞外腺苷（Extracellular adenosine,e ADO）信号是一种常见的免疫抑制通路,阻断腺苷的生成和信号通路已应用于癌症治疗的临床研究中。然而,小分子抑制剂较短的半衰期、复杂的制备方法以及不可预估的副作用极大地限制了临床疗效。在本论文研究中,我们发现白屈菜（Chelidonium majus L.,C.majus L.）中简单、易得且具有良好药理活性的活性分子可以通过靶向肿瘤微环境逆转e ADO引起的免疫抑制发挥抗肿瘤作用。具体内容包括:1.基于中药系统药理学研究策略结合TCGA分析揭示了C.majus L.的抗肿瘤作用。主要内容包括:（1）通过ADME筛选,从C.majus L.中获取了22种具有良好药代动力学特性的活性成分;（2）C-T网络分析表明,C.majus L.的候选活性分子作用于97个靶蛋白,化合物或靶点均显示出多向药理学特性,表明白屈菜在治疗癌症中具有多向药理学特性和协同作用;（3）TCGA结果分析确认了C.majus L.与癌症和免疫相关的靶点基因与临床上8种癌症患者总生存期呈现高度相关性;（4）通过体外癌细胞活性抑制和体内小鼠荷瘤模型实验,明确了C.majus L.的抗肿瘤作用。2.（1）通过PEA组合预测和协同指数分析明确白屈菜红碱和白屈菜碱（Chelerythrine和Chelidonine,CC）的协同增效作用。（2）通过动物水平荷瘤小鼠的肿瘤体积生长速度和生存期证明了浓度均为2.5 mg/kg CC具有良好的抗肿瘤作用。3.通过靶点的GOBP富集、TCGA分析结合TME关键因子的检测,发现CC靶向LLC荷瘤小鼠TME下调HIF-1α、CD39和CD73的基因转录和蛋白表达。数据表明CC抗肿瘤的潜在机制为调控HIF-1α驱动的CD39/CD73轴,最终解除e ADO所致的免疫抑制提高了TME内CD8+T细胞的免疫效应。主要内容包括:（1）明确了CC的抗肿瘤作用潜在靶点HIF1A,并且发现在临床肺癌中HIF-1A与e ADO通路中ENTPD1和NT5E高度正相关;（2）CC明显下调TME内HIF-1α与CD39和CD73的基因转录和蛋白表达,说明CC抗肿瘤作用的潜在机制是靶向TME调控蛋白HIF-1α驱动的CD39/CD73轴,解除e ADO的免疫抑制;（3）CC逆转了ADA的活力加快了腺苷消耗途径的激活;（4）CC促进依赖于A2AR的CD8+T细胞的增殖和杀伤功能进而提高了CD8+T细胞抗肿瘤免疫效应;（5）CC改善了A2AR下游c AMP/PKA/CREB/NF-κB信号通路的异常激活。4.动物药效学结合RNA-seq技术证明CC可能是通过调节机体免疫、延缓肿瘤进展增敏了anti-PD-L1疗法。综上所述,本研究中寻找潜在药物的方法有助于开发肿瘤学中基于腺苷的ICBs致敏新策略。
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