【摘 要】
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低水溶性是许多候选药物制剂和开发过程中面临的主要障碍之一,较低的水溶性限制了其在临床上的开发和应用。纳米混悬液和固体分散体被认为是提高难溶性药物溶解度的有效方法。本课题拟采用两步法制备双效增溶型纳米药物,即通过制备无定形态的固体分散体并联合纳米化技术制备双效增溶型纳米药物,利用双效增溶体系中较小的粒径和无定形相结合的方式对药物的溶解产生协同作用,显著提高难溶性药物的溶出度。本课题研究采用旋蒸结合研
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低水溶性是许多候选药物制剂和开发过程中面临的主要障碍之一,较低的水溶性限制了其在临床上的开发和应用。纳米混悬液和固体分散体被认为是提高难溶性药物溶解度的有效方法。本课题拟采用两步法制备双效增溶型纳米药物,即通过制备无定形态的固体分散体并联合纳米化技术制备双效增溶型纳米药物,利用双效增溶体系中较小的粒径和无定形相结合的方式对药物的溶解产生协同作用,显著提高难溶性药物的溶出度。本课题研究采用旋蒸结合研磨/高压均质技术制备双效增溶型纳米药物体系,探究了聚合物类型及比例对双效增溶型纳米药物微观结构形态、分子间作用形式、粒径下降速率、晶型变化及体外溶出的影响,并对制备过程中的参数进行优化。聚维酮(PVP)和羟丙甲纤维素(HPMC)固体分散体的晶型部分或全部转变为无定形且药物与聚合物间产生了氢键。响应面优化筛选出高压均质最佳工艺条件为:药物浓度2%、压力1500 bar、循环次数20次。聚合物的含量对纳米化过程无定形的稳定影响并不显著,而聚合物种类显著影响其稳定性。以PVP作稳定剂制备的纳米混悬液的溶出值可达85%以上,证明相对较小的粒径和无定形可以起双效增溶作用。采用HPMC的固体分散体在纳米化过程发生重结晶导致纳米混悬液的溶出与固体分散体相比并未显著提高。不同比例的PVP固体分散体溶出度有显著差异,其加工成纳米混悬液后溶出差异减小。本研究证明采用合适的稳定剂,无定形药物能克服纳米化过程中水及外力的影响,粒径减小的同时维持其无定形态的稳定。采用冷冻干燥技术将纳米混悬液进行固化,研究冻干保护剂、聚合物类型、浓度及不同制备工艺(旋蒸+研磨/高压均质)对固化前后样品稳定性影响。含有PVP的固化后样品能保持6个月的稳定性,其再分散粒径、PDI、和溶出值与初始纳米混悬液相比并未发生明显变化。所制备的双效增溶纳米药物片剂的最终溶出值可达95%,远高于其他单一技术,证实通过优化后的片剂制备技术可以保留其溶出的优势。另外考察了粒径(300-500 nm)和溶出介质(不同pH的磷酸缓冲液或不同浓度增溶剂)对纳米药物溶解的影响。选用吲哚美辛和美洛昔康作为pH依赖溶解药物模型,漏槽条件下,由于pH和粒径对溶解的快速作用,不能识别出两种不同粒径大小纳米混悬液的溶解差异。溶出曲线及统计学显示,非漏槽条件下不同粒径的吲哚美辛纳米混悬液溶解差异显著,而美洛昔康并未有显著差异,原因来源于药物自身理化性质的差异。采用槲皮素研究粒径和增溶剂(胶束)的对溶出的作用,非漏槽条件下,槲皮素纳米药物溶解可被分为两个阶段:阶段1:快速溶解阶段,此时小粒径颗粒可达到较高的溶解值;阶段2:溶出介质中吐温浓度足够多,则在阶段1未完全溶解的纳米药物会进一步缓慢溶解以达到溶解平衡,在这一阶段小粒径可以较快达到饱和溶解度。响应面结果表明当溶出介质中吐温的浓度较高时,粒径大小对溶出度的影响变得不显著。
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