研究背景：糖尿病性骨质疏松症(Diabetic Osteoporosis，DOP)是糖尿病在骨骼系统出现的严重慢性并发症，其中1型DM患者发病率48%-72%，2型DM患者DOP发病率20%-60%。但是，值得注意的是，血管钙化现象也普遍存在于糖尿病患者中，是糖尿病大血管病变的病理生理基础，易导致急性心血管事件的发生，是糖尿病患者死亡的首要原因之一。骨质疏松与血管钙化是两种相反的病理生理状态，一方面骨成骨不足，另一方面血管壁异位骨化增加，这被称之为“钙化悖论”。但其机制目前尚不清楚。近年的研究以及我们的实验结果显示：一破骨细胞是骨发生的始动因素和中心环节；破骨细胞可以通过S1P和BMP6招募骨祖细胞到需要的地方并激活Wnt/BMP通路促进骨生成，所以破骨细胞并不仅仅只调节骨吸收。二S1P在破骨细胞-成骨细胞交流过程中发挥信息传递的作用，可以激发破骨细胞-成骨细胞正反馈系统，促进骨生成；在骨基质的微环境中，分化成熟的破骨细胞分泌的S1P远高于破骨细胞前体细胞。破骨细胞分泌的S1P可以和S1PR结合刺激成骨细胞的RANKL，而RANKL活化后的成骨细胞又可以反过来促进破骨细胞的分化；三晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体轴（AGEs-RAGE）是糖尿病血管病变的共同分子机制。AGEs是由酮类、醛类、氨基酸和脂质在高糖环境下的非酶促反应得来，可以导致大分子衰老，和糖尿病的“代谢记忆”的特点吻合。四一部分EPCs定居于骨髓。如果血管内皮受损，EPCs会被动员入血参与血管修复，早期内皮祖主要起到分泌内分泌因子辅助修复作用，晚期内皮祖细胞可以分化为内皮细胞直接参与修复。已有研究表明，人骨髓中的CD34+细胞可以在体外实验中分化为成骨细胞样细胞，并诱导矿物质生成，而在体实验也表明糖尿病病人外周血中存在大量骨钙素阳性的EPCs。研究目的：提出“AGEs促进EPCs成破骨细胞分化的假说”，认为在AGEs的存在下，EPC发生表型转变，向破骨细胞和成骨细胞转化，鉴于外周血中大量存在的S1P，形成“破骨细胞-S1P成骨细胞”轴，形成骨生成的正反馈。由内皮修复向骨生成转变。并致力于在“AGEs-RAGE”和“SHPK-S1P-S1PR”信号轴中寻找阻断血管钙化的新靶点。研究结果：AGEs可以导致EPCs高表达钙化相关蛋白，可以导致EPCs向破骨细胞和成骨细胞分化。阻滞RAGE并不能有效阻断AGEs促EPCs钙化及成破骨细胞分化的作用，但是阻断S1PR2可以有效阻断AGEs促EPCs钙化及成破骨细胞分化的作用。研究结论： EPCs在AGEs的刺激下可以成破骨细胞和成骨细胞分化，和血液中高浓度S1P形成“破骨细胞-S1P-成骨细胞”轴正反馈系统成为骨-血管轴病变的潜在机制，S1PR2可以作为AGEs致血管钙化的重要药物靶点，同时RAGE并不适合作为药物靶点。但尚需进一步探讨。