目的:探讨12例遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症患者的基因突变类型与临床特征,对1例遗传性异常低纤维蛋白原血症(CHD)联合凝血因子Ⅺ缺乏(HFⅪD)患者进行基因分析和家系调查并分析纤维蛋白原γHis340Arg突变体的结构与功能。方法:用凝固法检测PT、APTT、Fg、TT、FⅦ:C和FⅪ:C等凝血指标,Clauss法和PT衍算法分别测定Fg活性和抗原含量;提取患者及家系成员的外周全血基因组DNA,用PCR方法分别扩增F7基因的9个外显子及侧翼、纤维蛋白原的三个基因(FGA、FGB和FGG)和F11基因所有外显子及侧翼,并用DNA直接测序法进行基因突变分析。应用ClusterⅩ和Swiss-PdbViewer4.10软件对纤维蛋白原γHis340Arg突变体分别进行保守性及分子建模分析,用凝血酶法动态监测纤维蛋白多聚体形成以进行突变纤维蛋白原功能研究。结果:1.在12例患者中发现6种F7基因错义突变,其中p.Met366Val和p.Cys418Gly为首次报道。有7例为纯合突变,其中5例为p.Thr241Asn纯合突变,其FⅦ活性分别为:3.6%、4.1%、3.7%、3.5%、4.0%,临床出血表现轻重不一;剩余两例为p.His408Gln和p.Thr419Met纯合突变,FⅦ活性分别为4.4%和3.9%,前者无自发性出血而后者表现为反复皮肤黏膜轻至中度出血。有4例为双杂合突变,分别为p.Thr241Asn和p.His408Gln、p.Thr241Asn和p.Met366Val、p.Thr241Asn和p.Cys389Gly、p.Thr241Asn和p.Cys418Gly,FⅦ活性分别为3.6%、3.6%、2.5%和3.5%,均无自发性出血。另有1例为p.Thr241Asn单杂合突变,其FⅦ活性为2.7%,无出血症状。2.测得先证者、祖母、父亲、姑姑和妹妹的血浆Fg活性和抗原含量分别为0.33g/L和1.77 g/L、0.32g/L和1.69 g/L、0.29g/L和1.36 g/L、0.31g/L和1.69 g/L与0.36g/L和1.66 g/L,且均在FGG基因外显子8发现c.1097A>G(γHis340Arg)杂合突变。先证者祖父纤维蛋白原活性为2.93g/L,但FⅪ活性为17.6%,在其F11基因外显子5和外显子11分别发现c.434A>G(HGV p.His145Arg)和c.1253G>T(p.Gly400Val)双杂合突变;先证者及其父亲、姑姑在F11基因外显子5检测到c.434A>G杂合突变,其母亲未发现纤维蛋白原和F11基因突变。3.纤维蛋白原γ链蛋白His340残基在不同物种之间高度保守,分子建模表明γHis340Arg突变并未影响γ链蛋白空间结构,功能分析发现携带γHis340Arg突变患者纤维蛋白聚合能力下降。结论:1.在12例遗传性FⅦ缺陷症患者中发现了6种错义突变,分别为p.Thr241Asn,p.His408Gln,p.Met366Val,p.Cys389Gly,p.Cys418Gly和p.Thr419Met,其中p.Met366Val和p.Cys418Gly为首次报道;p.Thr241Asn突变较常见。2.FⅦ:C与临床表型之间无明显相关性。3.FGG基因外显子8 c.1097A>G(γHis340Arg)杂合突变为一种新突变体,这种突变体可能通过干扰纤维蛋白多聚体延迟导致纤维蛋白原功能异常。4.F11基因外显子5 c.434A>G(HGV p.His145Arg)和外显子11 c.1253G>T(p.Gly400Val)双杂合突变导致该家系遗传性FXI缺乏症。