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研究背景:急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)/急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由各种病因引起的,以持续过度的炎症反应、急性呼吸窘迫以及非心源性肺水肿为特征的临床综合征。ALI/ARDS已成为重症感染、严重创伤及老年患者死亡的重要原因之一。尽管ALI/ARDS发病机制不清,越来越多的研究提示过度的炎症反应及氧化应激在ALI/ARDS的发生发展中发挥着极为重要的作用。色氨酸-犬尿素通路是促炎因子加剧多器官功能障碍的一个重要信号通路。其中,犬尿氨酸-3-单加氧酶(Kynurenine-3-monooxygenase,KMO)是犬尿素代谢为3-羟基犬尿氨酸的关键限速酶,其表达增加可扩大炎症反应,导致细胞氧化损伤。因此,通过降低KMO活性可能为ALI/ARDS的治疗提供新的手段和思路。然而,KMO在脓毒症引起ALI/ARDS中的作用及其机制目前尚不清楚。本实验拟采用小鼠盲肠结扎穿刺(CLP)建立脓毒症致ALI/ARDS模型,探讨KMO抑制剂GSK180对ALI/ARDS的影响及其可能的相关机制,为其有效防治ALI/ARDS提供参考。目的:探讨犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)抑制剂GSK180对ALI/ARDS影响及其可能相关机制;其次,证实KMO抑制剂GSK180是否具有改善ALI/ARDS的作用。本实验拟采用小鼠盲肠结扎刺(CLP)法建立脓毒症致ALI模型,通过验证KMO抑制剂GSK180对小鼠脓毒症引起ALI的影响、潜在机制以及是否具有改善ALI/ARDS的作用,从而为ALI/ARDS得到更好的有效防治提供重要的理论依据。实验方法:采用盲肠结扎穿刺(Cecal ligation and puncture,CLP)制备小鼠脓毒症ALI模型。本实验将112只成年雄性小鼠分为两批:第一批56只小鼠随机分为以下四组:假手术+溶剂组(n=10)、假手术+GSK180组(n=10)、CLP+溶剂组(n=18)及CLP+GSK180组(n=18)。小鼠于术后即刻及术后5 h分别腹腔注射GSK180(30mg/kg)或等剂量的生理盐水。四组小鼠在术后24h取肺组织检测肺组织学评分、湿干重比(Wet-to-dry weight ratio,W/D)、髓过氧化物酶(Myeloperoxidase activity,MPO)活性、TUNEL 阳性细胞数、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、丙二醛(Maloldialdehyde,MDA)水平、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase activities,SOD)活性。另外一批小鼠56只按上述方法建模及处理后观察各组小鼠7天生存率。结果:假手术+溶剂组与假手术+GSK180组小鼠7天生存率为l00%,CLP+溶剂组为53.3%,CLP+GSK180组为59.3%,CLP+溶剂组与CLP+GSK180组间小鼠的生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。与假手术+溶剂组比较,CLP+溶剂组肺组织学评分、W/D、MPO活性、TUNEL阳性细胞数、IL-6及MDA水平均显著升高((P<0.05);与CLP+溶剂组比较,CLP+GSK180组肺组织学评分、W/D、MPO活性、TUNEL阳性细胞数、IL-6及MDA水平显著降低(P<0.05)。然而,各组动物肺组织TNF-α、IL-10及SOD水平差异无统计学意义(P>0.05)。结论:本研究显示尽管犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂GSK180不能有效改善脓毒症小鼠7天生存率,但其可改善CLP建立的小鼠脓毒症ALI模型引起的ALI/ARDS,且推测与其降低脓毒症引起炎性因子和氧化应激水平有关。