Gd、Mn掺杂空心二氧化硅球的功能化修饰及其在肿瘤诊疗中的应用

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空心二氧化硅纳米球具有内部空腔大,比表面积高,稳定性和分散性高等优点。其空腔可容纳大量客体分子,可用于药物递送,基因递送,生物成像以及肿瘤治疗等。空心二氧化硅纳米球生物相容性好,毒性低,广泛用于生物医学领域。声动力疗法(Sonodynamic Therapy,SDT)是一种有前景的新型癌症治疗方法,其利用低强度超声激活声敏剂产生活性氧(reactive oxygen species,ROS),从而对癌细胞产生毒性作用。与光动力疗法中近红外光有限的穿透能力相比,超声是一种机械波,可以深入肿瘤组织并且可以很容易地作用于深部肿瘤细胞。超声波能够准确地聚焦在肿瘤部位,使声动力疗法能够以最小的声敏药物剂量准确杀死肿瘤细胞,并最大限度地减少对周围正常组织的损伤。姜黄素是一种声敏剂,且具有抗肿瘤药理活性。以纳米材料为载体负载声敏剂,可以在不改变声敏剂的结构和性质的同时,通过增强的渗透性和保留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR)在肿瘤部位积累声敏药物,显著增强治疗效果。NO气体治疗可以克服声动力疗法在缺氧情况下产生的抗性,增强声动力疗法的效果。另外,NO气体自身也可诱导肿瘤细胞凋亡。本论文中,我们合成了金属掺杂的空心二氧化硅纳米球,并对其进行功能化修饰,得到具有超声/磁共振双模式成像引导肿瘤联合治疗功能的纳米复合材料,并研究了制得的纳米复合材料的成像和肿瘤治疗效果。全文共分为四章。第一章综述了声动力疗法的作用机制和声敏剂的种类以及气体治疗的作用和种类等,并提出了本文的研究设想。第二章我们制备了Cur@Gd-HSN-CMD纳米复合材料并对其进行了表征。研究了材料对姜黄素药物的负载量、体外体内的超声成像和磁共振成像性能以及化疗/声动力协同治疗效果。制备的Gd-HSNs呈现空心球形貌,粒径均一。体外细胞MTT实验和溶血实验表明,Gd-HSN-CMD材料具有较低的细胞毒性和溶血率,生物相容性较好。由于材料的空腔结构及Gd3+的掺杂,材料在体外和体内均表现出较好的超声成像和磁共振成像性能,可以用作超声/磁共振双模式成像造影剂。在超声的作用下,Cur@Gd-HSN-CMD材料中的药物姜黄素产生活性氧,结合自身的化疗作用,对4T1细胞产生了较大的毒性。对荷瘤小鼠尾静脉注射Cur@Gd-HSN-CMD后,材料能够通过EPR效应有效积累到肿瘤部位。经过治疗后,小鼠的肿瘤生长得到了很大的抑制,说明材料具有较好的化疗/声动力联合治疗效果。体内血液和组织病理学分析结果表明,小鼠的主要器官及血液指标均在正常范围内,说明使用Cur@Gd-HSN-CMD进行联合治疗未产生明显的毒副作用。第三章我们首先制备了Mn掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球(Mn-HMSNs),通过接入巯基在其表面修饰NO供体S-亚硝基硫醇(R-SNO),并进一步修饰PEG改善其生物相容性,最后在其空腔中负载声敏剂玫瑰红(RB),得到RB@Mn-HMSN-SNO/PEG纳米复合材料。Mn-HMSNs的形貌是由许多小囊泡组成的空心球,大小均一。Mn-HMSN-PEG由于金属Mn的掺杂表现出较好的磁共振成像对比性能。在超声作用下,RB@Mn-HMSN-SNO/PEG中的玫瑰红被激活,产生活性氧,活性氧诱导-SNO中S-N键的断裂释放出NO气体,因此在细胞层次表现出优异的声动力/气体联合治疗效果。第四章对本论文中材料的制备、表征及其在生物医学领域的应用的实验数据及结果进行了总结,最后对其未来进一步的应用研究做了展望。
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