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癫痫是一种常见的神经系统疾病,它影响着世界上1-2%人口的健康。目前临床上使用的抗癫痫药物大都存在着药效低、副作用大等不足,因此,寻求和开发高效低毒的抗癫痫活性化合物具有十分重要的意义。本课题组在前期抗癫痫活性化合物研究中发现了两个体外活性优良且结构新颖的1,2,4-三氮唑并嘧啶酮化合物,但其极差的溶解性导致其在动物体内活性较差。为获得体内活性较好的抗癫痫活性化合物,本论文在此基础上,依据药物化学原理设计并合成了其类似物和衍生物并在体外和体内进行了抗癫痫活性筛选,具体完成了以下工作:设计了1,2,4-三氮唑并嘧啶酮和7-烷（苯）氧-1,2,4-三氮唑并嘧啶类化合物。以酰氯和氨基胍为原料,经过酰胺化、环化、缩合环化等反应合成了22个1,2,4-三氮唑并嘧啶酮类化合物;将前期获得的两个体外活性较好的嘧啶酮类化合物中的羰基经氯化后与酚、醇反应制备了18个7-烷（苯）氧基-1,2,4-三氮唑并嘧啶类化合物。所有化合物均为新化合物,其结构均经核磁、质谱进行了确证。其中11个1,2,4-三氮唑并嘧啶酮化合物以及8个7-烷氧-1,2,4-三氮唑并嘧啶化合物在体外癫痫模型上（4-AP诱导癫痫）表现出良好的活性,其IC50值分别介于0.33-5.44μM、1.81-3.33μM之间,明显优于阳性对照药卡马西平（35μM）,其中活性最好的两个化合物Vc和Ve的IC50分别为0.33μM,0.45μM。在体内癫痫（皮下戊四唑）模型上,19个活性化合物都表现出不同程度的抗癫痫活性,其中14个化合物在100 mg/kg剂量下均具有非常好的抗癫痫活性,而且在30 mg/kg剂量下也体现出不同程度的抗癫痫活性,活性强度远优于阳性对照药卡马西平和苯妥英钠（均≥100 mg/kg才有效）,化合物Ⅹf和Ⅹn在30 mg/kg剂量下具有优异的抗癫痫作用。初步构效关系表明:对于1,2,4-三氮唑并嘧啶酮类化合物,在嘧啶酮环或三氮唑环上增加一个碳链有利于其抗癫痫活性的提高,这可能是由于碳链的增加破坏了整个分子的平面性从而提高了其溶解度;苯环上引入氟原子则降低了其抗癫痫活性。对于7-烷（苯）氧-1,2,4-三氮唑并嘧啶类化合物,当7位为苯氧基时无抗癫痫活性,当7位为烷氧基时,化合物均具有抗癫痫活性其中以庚氧基化合物活性最好,这可能是由于庚氧基的引入改善了化合物的脂水分配系数。为研究其可能的作用机制,本文在GABA分子模型上进行了分子对接研究,分子对接研究结果与体内实验结果较为相符,推测该类化合物的抗癫痫作用可能与GABA靶点相关。论文研究结果为进一步研究开发高效低毒的1,2,4-三氮唑并嘧啶类抗癫痫化合物提供重要的借鉴和指导。