目的:高血压和高脂血症是慢性肾脏病(choronic kidney disease，CKD)发生发展的独立危险因素，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)激活是CKD肾性高血压发生的主要机制之一。研究表明，RAS激活与高脂血症在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)进展中存在相互作用。然而，脂代谢紊乱与RAS激活在介导肾脏损伤中是否存在相互作用及可能的机制如何，目前尚不清楚。本研究旨在通过体内、外实验，观察脂代谢紊乱与RAS激活在介导肾脏损伤中的作用，并探讨可能的作用机制。　　 方法:将8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除(Apolipoprotein Eknockout, ApoE-/-)小鼠随机分为高脂饮食组(n=8)和普通饮食对照组(n=8)，8周后处死小鼠收集血浆标本及肾脏组织标本，观察高脂血症对肾脏局部RAS激活的影响及其在肾损伤中的作用;体外研究，脂质刺激分别观察其对人近端肾小管上皮细胞(Human proximaltubular epithelial cell line，HK-2)和人肾小球系膜细胞（Human mesangial cell，HMC）胞内RAS的表达及其可能的作用机制;血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）刺激分别观察其对HK-2和HMC胞内脂质堆积及脂代谢信号通路的影响。放免法检测动物血浆中循环RAS水平，临床生化法检测血浆脂质谱，HE染色和Masson染色评估肾脏炎症细胞浸润及胞外基质堆积，MTT及流式细胞仪观察细胞生长及增殖情况，油红O染色及化学酶促-比色法观察胞内中脂质积聚情况，免疫组化、免疫荧光染色检测肾脏组织及细胞中蛋白表达，实时定量PCR及Western Blot法检测组织及细胞内RAS成分、上皮-间充质转分化相关因子E-cadherin，α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscle actin，α-SMA)和fibronectin、胞外基质、低密度脂蛋白受体(low densitylipoprotein receptor, LDLr)脂代谢信号通路以及雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target ofrapamycin, mTOR)信号通路相关因子表达。　　 结果:1）与对照组比，高脂饮食组小鼠血脂水平明显升高，伴有肾小管间质胞外基质堆积增多。除血浆前肾素水平明显低于对照组外，其它指标，如血浆肾素、血管紧张素Ⅰ及AngⅡ水平两组间无明显差异。进一步研究显示，肾脏局部RAS成分蛋白表达均明显升高，与血脂水平呈正相关，与诱导肾脏细胞EMT呈正相关。2）脂质刺激HK-2、HMC后，胞内RAS成分表达明显增多，提示胞内RAS活化。同时，HK-2 E-cadherin mRNA及蛋白水平较对照组降低，而α-SMA和fibronectin水平较对照组升高，促进HMC增殖，胞外基质表达增加，提示细胞发生功能改变。进一步研究显示，胞内mTOR, S6k1和4EBP1基因的表达及磷酸化状态蛋白水平明显升高，提示mTOR信号通路激活可能参与了脂质刺激的细胞增殖。3）AngⅡ刺激后，HK-2及HMC胞内脂质积聚显著增加。并诱导HK-2发生上皮-间充质转分化，促进HMC增殖，胞外基质表达增加。同时，胞内LDLr，固醇调节元件结合蛋白-2(sterolregulatory element binding protein-2，SREBP-2)及SREBP裂解激活蛋白(SREBPcleavage-activating protein, SCAP)表达升高，激光共聚焦显微镜证实，AngⅡ能够刺激胞内SCAP/SREBP-2从内质网到高尔基体的共转位，进而上调LDLr基因转录，促进细胞增加胆固醇摄入。　　 结论:脂代谢紊乱可诱导肾固有细胞表型转化，促进肾小管间质纤维化和肾系膜胞外基质分泌，该过程可能与肾脏局部RAS激活有关，其中mTOR信号通路可能在调节相关基因和蛋白表达中发挥了重要作用。另一方面，AngⅡ可通过破坏LDLr负反馈调节增加肾脏固有细胞内胆固醇摄入，促进脂质沉积，进而介导肾小球、肾小管细胞损伤。本研究阐明了肾脏局部RAS激活与脂代谢紊乱在肾脏损伤中的相互作用，为临床早期联合应用RAS抑制剂和调制药物防治慢性肾脏病提供了新的理论依据和思路。