目前,常用于癌症治疗的基本方法有手术治疗、化疗和放射疗法。化疗常用小分子药物阿霉素、喜树碱、紫杉醇和抑制基因药物(si RNA),这些小分子药物在治疗癌症的过程中有较好的抗癌效果,但也在临床应用中表现出了诸多的缺点,首先长时间使用小分子的抗肿瘤药物会使癌细胞产生抗药性,导致癌症治疗时常复发;其次通过静脉注射给药作用于生物系统,降低了原癌细胞处的药物浓度且对正常细胞组织也有较大的损害。因此,有必要合成一种药物载体能够有效的特异性识别进入肿瘤细胞,响应肿瘤内环境刺激释放药物。本文研究了以下三种具有特异性主-被动靶向的智能控制释放的聚合物运载药物系统。1.缩醛键和腙键双重pH刺激响应药物释放研究合成了功能化缩醛单体(TTMA)、以腙键连接的具有pH响应性的PEG(MA-Hyd-PEG)和功能化的叶酸单体(FA),运用可控制结构、聚合进程和控制分子量减少分散性、聚合条件温和(例如在60℃)的RAFT(DMAP)试剂逐步控制聚合,形成(PTTMA-P(MA-Hydrazone-PEG)-PFA聚合物Ⅱ)。通过氢谱进行表征,并且测定三甲氧基苯甲醛随时间在不同pH模拟药物体外释放的紫外吸收光谱,72 h后水解百分率达到90%,运用紫外分光光度计测定阿霉素模拟药物体外释放,得出药物包封率为56.5%,载药量为18.43 wt.%。用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)对形成胶束的形貌和进入细胞的进程进行表征,结果表明纳米微粒粒径大约为107 nm。人体宫颈癌(He La)细胞实验结果表明该聚合物纳米微胶束具有良好的生物相溶性和低的细胞毒性(≥91%),载药后具有比游离阿霉素(0.9 ug/m L)略高的抑制效率(0.64 ug/m L)。共聚焦显微镜成像显示该药物载体能够有效的运载药物进入肿瘤细胞核。因此,这种具有叶酸靶向的双重pH响应的聚合物PTTMA-P(MA-Hydrazone-PEG)-PFA纳米微胶束有望成为良好的靶向药物控释载体。2.pH和还原双重刺激响应性的药物释放研究成功制备了pH-还原刺激双重响应性的叶酸靶向可生物降解的聚(甲基丙烯酰-二硫键-三甲氧基苯甲酸)-腙键-聚乙二醇-聚叶酸[P(MA-SS-TMOBA)-b-Hyd-PEG-b-PFA,聚合物Ⅲ]微胶束。两亲共聚物在缓冲液中自组装成纳米胶束(含腙键和二硫键疏水嵌段共聚物组成胶束的核,亲水嵌段聚乙二醇组成胶束的壳)DLS和TEM分析表明胶束的粒径约为120 nm。阿霉素的理论载药量为28.57wt.%,载药效率为58.27%。模拟细胞内释药结果表明,在体内药物输送过程中,仅有17.97%的阿霉素在48 h内被释放出来。药物释放速度在pH 5.0(胞内体/溶酶体中微酸性环境)或者pH 7.4,10 mmol/l二硫苏糖醇(DTT,胞内体/溶酶体中还原谷胱甘肽当量)显著增加,48 h释放率分别是64.05%和72.22%。在pH 5.0和10 mmol/l DTT的条件下(在胞内体/溶酶体内),48 h释放率可达到92.48%。细胞(人体宫颈癌细胞;Hela)实验表明,聚合物胶束有良好的生物相容性且无细胞毒性(细胞存活率>90%)。负载阿霉素后有较高的抑制率(0.91 ug/ml)与游离阿霉素的抑制率(0.58 ug/ml)相接近,并且共聚焦显微镜成像显示载药胶束能够进入细胞并且有效的杀死肿瘤细胞。因此P(MA-SS-TMOBA)-b-Hyd-PEGPFA纳米胶束有望成为治疗叶酸受体阳性肿瘤的理想药物载体。3.pH刺激响应性嵌段聚合物运载药物释放研究本部分实验合成了聚(4-甲基丙烯酰-醛基苯甲酸酯)-聚乙二醇-聚叶酸[P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA]两亲性嵌段聚合物。制备成胶束后粒径均一,大小106nm,TEM照片显示胶束成球形。包裹药物阿霉素模拟体外释放在类似人体正常细胞环境下仅有14.62%的阿霉素释放,而在pH 5.0的条件下在48 h释放率达到78.87%,相比于游离阿霉素含有叶酸靶向的聚合物载药胶束,该胶束增强了药物在癌细胞内的累积释放。细胞毒性试验证明其减少了对正常组织细胞的毒性,对Hela细胞有较好的抑制作用。因此,这种特异性识别的叶酸靶向的酸响应性的聚合物胶束在药物载体应用方面有很大的前景。