背景与目的：乳腺癌是世界女性发病率最高的恶性肿瘤之一,同时也是女性恶性肿瘤患者死亡的最主要原因。大约12%(接近1/8)的女性会在一生中罹患乳腺癌。每69位40岁女性中就有1位在50岁时会患上乳腺癌。近年来,亚洲地区乳腺癌的发病率急剧上升,上升速度超过了其它地区,亚洲地区乳腺癌的发病率正在缩小和北美等地区的差距。2016年1月25日,中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心、全国肿瘤登记中心在CA杂志上发表了2015年中国癌症统计数据,文中报道,乳腺癌是中国女性最常见的癌症,乳腺癌占了中国所有女性癌症的15%。中国女性乳腺癌发病率正以每年3%-4%的增长率急剧上升,城市女性乳腺癌发病率更是以每年大约7.5%的速度上升。在中国东部沿海的发达地区,平均每1000名女性当中就有一名乳腺癌患者,乳腺癌已经成为威胁女性健康的罪魁祸首。目前,乳腺癌的治疗仍然是以手术治疗为主的综合治疗。1980年,Watts等人报道了第一例保留乳头乳晕的全乳房切除术。保留乳头乳晕全乳房切除术可以保留女性乳房的焦点——乳头乳晕复合体,这可以获得更好的美容学效果,并减轻患者的心理创伤,因此保留乳头乳晕全乳房切除术开展得越来越普遍。据美国癌症数据库统计,2009年对比2005年NSM手术量增长了202%。随着越来越多的临床研究证实了保留乳头乳晕全乳房切除术的肿瘤学安全性,最新的NCCN指南(2015年第三版)推荐,经有经验的多学科团队进行评估,距离乳头较远(尤其是大于2cm)、分子分型预后较好的早期乳腺癌患者,保留乳头乳晕全乳房切除术可以作为一个手术方案。然而,保留乳头乳晕全乳房切除术的适应症并没有达成一致。辨别出乳头乳晕复合体隐匿性浸润的预测因素,以挑选出适合保留乳头乳晕全乳切除术的患者是非常重要的。目前报道的与乳头乳晕复合体浸润有关的因素在不同的研究中的结果是不同的,甚至是完全相反的结论。因此,我们将相关的循证医学证据进行系统性的回顾并进行Meta分析,从而提供更加高级别的证据以鉴别对提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润的危险因素。除了乳头乳晕复合体隐匿性浸润,肿瘤外科医生更加关注行保留乳头乳晕全乳切除术后的局部复发率。而报道与保留乳头乳晕全乳切除术后局部复发影响因素的文献研究非常少,本研究还通过系统评价探讨肿瘤至乳头距离对保留乳头乳晕全乳切除术患者术后局部复发的影响。许多探讨肿瘤至乳头距离对乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润影响的研究属于回顾性研究,前瞻性研究较少,需要更多的前瞻性研究来增加这方面的证据。另外,既往国内病理检查时多采用从乳头矢状面取1个蜡块,会具有一定的片面性。研究表明乳头矢状面单一蜡块取材会造成一定的漏诊,应将全部乳头和乳晕区的皮肤完整取下,将乳头乳晕复合体完整制成多个玻片,从而避免了单一乳头矢状面的取材不足的问题,保证可以全面地观察乳头乳晕复合体浸润的情况。因此我们进行一项前瞻性研究,旨在探讨肿瘤至乳头距离对乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润的影响,为制定更适合的挑选患者接受保留乳头乳晕全乳切除术的适应症提供循证医学证据。方法：计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网等数据库,检索年限从建库至2015年10月1日。报道了肿瘤至乳头距离(TND)、肿瘤大小、年龄、淋巴结状态、雌激素受体状态、孕激素受体状态、人类表皮生长因子受体2状态、脉管癌栓、多中心病灶、病理分级等因素和乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿性浸润的文献均可以纳入Meta分析,使用Revman 5.3软件进行统计学分析。报道了行保留乳头乳晕全乳切除术患者的肿瘤至乳头距离和局部复发的数据的文献均可以纳入系统评价,将以不同的肿瘤距乳头距离为纳入标准的文献进行分组并计算其局部复发率,使用MetaAnalyst软件分别合并不同分组的局部复发率。另外,本研究还前瞻性收集行改良根治术或单纯乳房切除术的并且临床未发现乳头乳晕符合体浸润的乳腺癌患者,术前使用影像学检查及术后病理学评估肿瘤边缘至乳头距离。将全部乳头和乳晕区的皮肤完整取下,切成10-12块切片,常规进行石蜡包埋并制作成HE切片。采用卡方检验探讨肿瘤至乳头距离对乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润的影响,设定P<0.05具有统计学差异。用配对t检验对比影像学肿瘤至乳头距离和病理检查肿瘤至乳头距离,检验为双侧,设定P<0.05具有统计学差异。计算影像学肿瘤至乳头距离预测乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润的敏感性、特异性、阳性预测率、阴性预测率。结果：在乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润危险因素的Meta分析中,通过数据库文献检索总共检索到1544篇文献,经筛选最终11篇文献纳入。TND<x cm对比TND>x cm的相对风险(RR)值为2’.41(95% CI=2.41-4.01),P<0.00001,较小的TND会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。亚组分析中,TND<1cm对比TND>1cm亚组的RR值最大,为7.95(95%CI=1.88-33.69),P=0.005.TND< 2cm对比TND>2 cm亚组的RR值为3.79195%Cl=2.14-6.74),P<0.00001.TND< 3cm对比TND>3 cm亚组的RR值为2.71(95%CI=1.96-3.74),P<0.00001。TND< 4 cm对比TND>4 cm亚组的RR值为3.43(95%CI=1.94-6.07),P<0.0001.T<x cm对比T>x cm的RR值为0.39(95% CI=0.33-0.46),P<0.00001,肿瘤直径较大会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。亚组分析中,T<2 cm对比T>2 cm亚组的RR值为0.50(95%CI=0-38-0.65),P<0.00001.T<2.5 cm对比T>2.5 cm亚组的RR值为0.33(95%CI=0.26-0.41),P<0.00001.T<5 cm对比T>5 cm亚组的RR值在三个亚组分析中最小,为0.26(955CI=0.16-0.43),P<0.0001.年龄<x岁对比年龄>x岁的RR值为1.27(95%CI=0.92-1.75),P=0.14,年龄与乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险无关。淋巴结阳性对比淋巴结阴性的RR值为2.18(95%CI:1.84-2.57),P<0.00001,淋巴结阳性会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。脉管癌栓阳性对比脉管癌栓阴性的RR值为2.13(95%CI=1.34-3.37),P=0.001,脉管癌栓阳性会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。多中心病灶阳性对比多中心病灶阴性的RR值为1.66(95% CI=0.80-3.44),P=0.17,多中心病灶与乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险没有相关关系。雌激素受体阳性对比雌激素受体阴性的RR值为0.78(95% CI=0.65-0.93),P=0.007,雌激素受体阴性会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。孕激素受体阳性对比孕激素受体阴性的RR值为0.72(95% CI=0.60-0.87),P=0.0008,孕激素受体阴性会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。HER2阳性对比HER2阴性的RR值为1.53(95% CI=1.03-2.27),P=0.03,HER2阳性会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。病理1级对比病理2-3级的RR值为0.82(95% CI=0.62-1.08),P=0.16,病理1级对比病理2-3级的乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险没有统计学差异。病理1-2级对比病理3级的RR值为0.76(95% CI=0.63-0.93),P=0.006,病理3级对比病理1-2级会显著提高乳头乳晕复合体隐匿性浸润风险。肿瘤至乳头距离对保留乳头乳晕全乳切除术患者术后局部复发影响的系统评价中,通过数据库文献检索总共检索到1257篇文献,经筛选最终8篇文献纳入研究。2项研究以肿瘤至乳头距离大于1 cm作为保留乳头乳晕全乳切除术的适应症,总共123名乳腺癌患者,中位随访23.3个月,有2名患者出现了局部复发；6项研究以肿瘤至乳头距离大于2cm作为保留乳头乳晕全乳切除术的适应症,总共319名乳腺癌患者,中位随访47.5个月,有15名患者出现了局部复发。以肿瘤至乳头距离大于1cm作为保留乳头乳晕全乳切除术的适应症的文献的平均局部复发率为3.3%(95% CI=1.2%-8.4%)。以肿瘤至乳头距离大于2cm作为保留乳头乳晕全乳切除术的适应症的文献的平均局部复发率为5.3%(95% CI=2.5%-11.1%)。在术前影像学测量肿瘤至乳头距离对乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润影响的前瞻性临床研究中,29名行改良根治术或单纯乳房切除术并且术前使用影像学进行评估的乳腺癌患者,有2名(7%)患者病理学检查发现乳头乳晕复合体隐匿浸润。使用影像学检查术前测量乳腺癌患者的肿瘤至乳头距离,平均距离为2.49 cm,标准差为1.45 cm；使用病理检查测量乳腺癌患者的肿瘤至乳头距离,平均距离为2.92 cm,标准差为1.40 cm。用双侧配对t检验对比术前影像学测量肿瘤至乳头距离和病理检查肿瘤至乳头距离,结果P值为0.04,显示影像学测量肿瘤至乳头距离和病理检查肿瘤至乳头距离存在统计学差异,影像学测量TND小于病理学检查TND。TND≤1cm有8例患者,2名(25%)患者病理学检查发现乳头乳晕复合体隐匿浸润；TND>1 cm有21名患者,没有患者发现乳头乳晕复合体隐匿浸润。由于TND>1cm没有阳性事件,所以没有进行卡方检验。当用TND≤1cm来预测乳头乳晕复合体隐匿浸润时,敏感性为100%,特异性为78%,阳性预测率为25%、阴性预测率为100%。结论：经过Meta分析,我们发现距离肿瘤更近(尤其是TND<1cm).肿瘤直径更大(尤其是T>5 cm)、淋巴结阳性、雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2阳性、脉管癌栓阳性、病理分级3级会显著增加乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润的风险,而年龄和多中心病灶与乳腺癌患者乳头乳晕复合体隐匿浸润风险没有统计学差异。经过系统评价,以TND>1cm和TND>2cm为适应症的患者进行保留乳头乳晕全乳切除术的局部复发率分别为3.3%和5.3%,TND>1cm和TND>2cm的患者接受保留乳头乳晕全乳切除术均是具有肿瘤学安全性的。前瞻性研究表明术前影像学检查TND≤1cm显著增加乳头乳晕复合体隐匿浸润风险。综合三部分循证医学证据,为了平衡保留乳头乳晕全乳房切除术患者的最大化和乳头乳晕复合体隐匿癌浸润和术后局部复发的风险的最小化,我们推荐TND> 1cm、临床未发现乳头乳晕复合体浸润作为乳腺癌患者保留乳头乳晕全乳房切除术的适应症,并适当考虑T>5cm、淋巴结阳性、雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2阳性、脉管癌栓阳性、病理分级3级等风险因素,并且术中取乳头后基底快速冰冻病理检查以保证乳头没有癌细胞浸润。我们需要更多大型的长期随访的前瞻性研究来证实我们的结论。