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组蛋白乙酰基化是常见的表观遗传修饰。基因启动子区域的高水平组蛋白乙酰基化往往会促进该基因的表达。异常的组蛋白乙酰基化与癌症的发生紧密相关。组蛋白去乙酰化酶(IDAC)是重要的组蛋白乙酰基化调控因子。它们在很多癌症组织中的表达过高。它们的抑制剂是一类潜在的有着良好应用前景的抗肿瘤药物。胚胎性癌细胞(embryonic carcinoma cells)是恶性畸胎瘤组织中分化程度低、恶性程度高的那一部分细胞。它们与这类肿瘤的复发和转移密切相关。传统化疗药物对于这类癌细胞的治疗效果并不理想。研究表明,HDAC抑制剂能够有效地诱导胚胎性癌细胞凋亡,但是目前并不清楚其中的分子机制。
本研究发现,Zac1基因的表达水平上调在HDAC抑制剂诱导的F9和P19胚胎性癌细胞凋亡过程中扮演了重要角色。染色质免疫共沉淀分析表明,Zacl表达水平上调是由它的启动子区域的组蛋白乙酰化水平的增加介导的。阻断Zacl的表达抑制了HDAC抑制剂诱导的细胞凋亡。此外,HDAC抑制剂能够明显地下调细胞内基本水平的NF-KB活性,敲低Zacl的表达可消除这种效应。与此相一致,过表达Zac1也抑制细胞内NF-KB的活性。进一步研究表明,Zacl通过与NF-κB的p65亚基的C-末端相互作用,抑制p65蛋白上468位和536位丝氨酸残基的磷酸化,从而抑制NF-κB活性的。总之,Zac1是一个受启动子区域组蛋白乙酰基化调控的NF-KB抑制因子,其表达可被HDAC抑制剂诱导,因而在HDAC抑制剂诱导的胚胎性癌细胞的凋亡过程中起着关键的作用。