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研究背景:急性髓系白血病(AML)是一种常见的血液系统肿瘤,起病急,预后较差。阿糖胞苷(ara-C)是用于治疗AML的主要一线化疗药,耐药是造成AML治疗失败的主要原因。研究发现,SAMHD1是一种新的ara-C耐药因子,可以减弱ara-C对于AML的杀伤作用,造成治疗失败。因而,特异性抑制肿瘤细胞中的SAMHD1提供了一种提高阿糖胞苷有效性的潜在有效方法。但是,目前并无可用的针对肿瘤细胞中SAMHD1的抑制剂。研究方法:本研究通过质谱系统(MS)、免疫共沉淀(co-IP)以及免疫荧光(IF)的方法来证明SAMHD1和HSP90在AML细胞中的相互作用,并且利用截短突变体鉴定出其特定的结合区域。再者,采用免疫印迹(WB)和荧光定量PCR(qRT-PCR)等方法被用来检测HSP90抑制剂处理后的细胞中SAMHD1及其它蛋白的表达变化。本研究也通过MTT方法在体外水平、以及使用AML疾病模型B-NDG小鼠在体内水平证明了 ara-C和HSP90抑制剂联合用药的效果。此外,我们还使用了免疫细胞和肿瘤细胞共培养技术来研究HSP90抑制剂对于鼠免疫细胞的影响。实验结果:我们首次发现SAMHD1在各种肿瘤细胞系中是一个全新的HSP90的“客户蛋白”。药物抑制HSP90可以促进广泛多种肿瘤细胞及原代病人白血病细胞中SAMHD1的下调,但是对于来自正常供体的外周血单个核细胞(PBMCs)以及巨噬细胞中的SAMHD1却并无太大影响。这是因为SAMHD1在肿瘤细胞中通常是磷酸化的然而在正常细胞中是非磷酸化的,磷酸化状态的SAMHD1更倾向于结合HSP90,因而对于HSP90抑制剂更加敏感。HSP90抑制剂和ara-C联合使用在体外显示出明显的协同效应。并且,HSP90抑制剂也显著提高了 ara-C在原位和异位AML小鼠疾病模型中的有效性,显著减轻其肿瘤负担且延长存活。我们也发现,体外免疫细胞和肿瘤细胞共培养实验中,通过HSP90抑制剂STA-9090下调SAMHD1可以促进干扰素的释放,因此提高了免疫细胞的杀伤能力。结论:总之,这些数据显示,HSP90稳定了肿瘤细胞中耐药相关的SAMHD1,而对正常细胞中的SAMHD1没有影响;联合HSP90抑制剂到阿糖胞苷为基础的化疗呈现了一种对于SAMHD1高表达的AML病人的有应用前景的全新的治疗方案,并且揭示了 SAMHD1潜在的其它功能。