【摘 要】
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组蛋白修饰在生物体内非常重要,它在表观遗传信息的传递上和许多染色质事件上发挥重要作用。在本实验室的环境下,我们热切关注组蛋白修饰与转录相伴事件的联系,在组蛋白修饰mapping图中发现,H3K79me在基因body区分布广泛,但是其作用还不清楚。在实验室的前期探索中,我们发现H3K79me与转录偶联修复（TCR）的调控有关。TCR依赖转录延伸中的Pol Ⅱ,Pol Ⅱ遇到DNA损伤被阻滞,CSB/
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组蛋白修饰在生物体内非常重要,它在表观遗传信息的传递上和许多染色质事件上发挥重要作用。在本实验室的环境下,我们热切关注组蛋白修饰与转录相伴事件的联系,在组蛋白修饰mapping图中发现,H3K79me在基因body区分布广泛,但是其作用还不清楚。在实验室的前期探索中,我们发现H3K79me与转录偶联修复（TCR）的调控有关。TCR依赖转录延伸中的Pol Ⅱ,Pol Ⅱ遇到DNA损伤被阻滞,CSB/CSA复合物被募集与PolⅡ相互作用识别损伤,并以此CSB成为TCR下游因子的一个重要募集平台。TCR模型中,在TFⅡH因子募集后的整个修复分子机制参照GGR模型,不仅如此,目前TCR存在的意义探究也还不够深入。因此本文着重探究H3K79me对TCR的调控及其分子机制。本文以HeLa细胞为研究模型,UV照射为损伤模型,通过H3K79me抑制剂EPZ-5676,knock down以及点突变的手段降低H3K79me,然后利用Western Blot方法验证了降低H3K79me,UV诱导DNA损伤后,损伤marker γ-H2AX信号在短时间内累积明显,说明抑制H3K79me,TCR受阻,不能正常完成修复,导致损伤信号累积;除外,我们采用EU染色的方法支持我们的观点,抑制H3K79me,损伤后短时间内EU的荧光水平明显更弱,并且有显著性差异,说明抑制H3K79甲基化,损伤后RNA的合成恢复受阻,从而证明了 H3K79me特异性参与TCR调控。随后通过免疫荧光的方法证明降低H3K79me,UV诱导损伤后TCR受阻从而导致CPD修复不能正常进行,而H3K79me不参与6-4PP的修复调控。接下来通过MNase-IP的方法对其分子机制进行探究发现,TCR特异因子CSB与H3K79me有直接相互作用,抑制H3K79me,这种相互作用降低,同时,下游的修复因子XPA,XPA的募集减少,H3K79通过CSB募集下游修复因子。本研究揭示了 H3K79me特异性参与TCR,通过与损伤感应因子CSB相互作用从而调控TCR损伤识别过程。
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