基于化学动力学增强的复合纳米药物制备及其性能研究

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癌症已经成为全球范围内疾病死亡的主要原因,癌症的早期诊断和治疗技术的发展是保证人们公共健康的关键,也是当前医学和药学领域的一个研究热点问题。化学动力学治疗(CDT),并将其定义为使用芬顿反应或芬顿样反应在肿瘤部位产生·OH的原位治疗。简单地说,铁基纳米材料在肿瘤微环境(TME)的弱酸性条件下溶解亚铁离子,引发芬顿反应消耗H2O2,生成·OH,从而触发细胞凋亡,抑制肿瘤生长。最重要的是,这种方法在一定程度上保证了正常的组织安全,因为在正常的微环境中,芬顿反应(Fenton)在弱碱性条件下和H2O2不足的情况下被抑制。这一策略不仅拓宽了芬顿反应的应用,而且展示了其临床转化的潜力。与化疗、放疗、光热治疗和光动力治疗相比,CDT具有以下优点:(1)选择性强;(2)可被内源性刺激激活。因此,针对CDT的进一步发展研究,在肿瘤治疗领域引起了广泛的关注。本论文开发了以脂质体为载体,联合其他疗法以增强CDT的纳米系统,研究了其抗肿瘤的治疗效果,并通过核磁共振成像(MRI)对药物到达的部位和肿瘤治疗的效果进行实时监测。主要研究内容如下:我们设计开发了一种生物相容性纳米系统,将大豆卵磷脂、紫杉醇(PTX)、MnO2纳米颗粒和葡萄糖氧化酶(GOx)自组装成PTX/MnO2/GOx-Lips,然后在纳米系统表面修饰透明质酸(HA)以增强肿瘤靶向性。MnO2通过消耗内源性谷胱甘肽(GSH)产生具有芬顿样活性的Mn2+,减轻了·OH的清除,因而积累了更多的·OH,增强了CDT效应,同时Mn2+介导的MRI也可以在体内同步监测纳米系统治疗的轨迹。此外,CDT过程中产生的O2促进了饥饿样治疗,从而为增强CDT提供了更多的H2O2。因此,我们的设计解决了CDT长期存在的H2O2不足、GSH的清除等局限性,表现出良好的抗肿瘤疗效,同时也实现了CDT、饥饿样治疗、化疗和实时跟踪的高效协同。该体系展示出了良好的抗肿瘤效果,细胞存活率仅有10.44%。小鼠体内抗肿瘤实验表明,与生理盐水组的肿瘤体积(953.25 mm3)比较,PTX/MnO2/GOx-Lip-HAs组的体积降至58.12 mm3,证实靶向修饰后PTX/MnO2/GOx-Lip-HAs纳米粒子的双重催化和PTX治疗系统可最有效地抑制肿瘤。并且通过血清指标和H&E染色分析,证实该纳米载体对机体没有毒副作用,具有良好的生物安全性。此外,我们提出了一种智能的串联功能诊断治疗纳米平台,通过肿瘤微环境响应催化反应和肿瘤特异性靶向来有效抑制肿瘤生长。我们设计了一个负载PTX和Co单质并用磁性Fe3O4修饰的纳米脂质体系统(PTX/Co-Lips@Fe3O4)。首先在静脉注射后,磁铁(MG)驱动的Fe3O4靶向作用下,被肿瘤细胞内吞后,Fe3O4可消耗肿瘤微环境中过表达的GSH,生成具有介导CDT功能的Fe2+和Fe3+,并释放PTX。然后Fe3+和单质Co作用生成具有高效催化能力的Fe2+和Co2+,并通过Fenton样反应进一步催化更多的H2O2完成CDT增强。最终,通过T1/T2加权双模态MRI引导化疗以及CDT增强产生大量高毒·OH,导致肿瘤细胞的凋亡和坏死,有效杀死癌细胞。体内抗肿瘤实验验证,PTX/Co-Lips@Fe3O4+MG组也有优异的抗肿瘤治疗效果,在癌症治疗领域,显示出很好的临床转化潜力。
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