PI3K/Akt/mTOR信号通路是一条非常重要的细胞信号传导通路,对细胞生长、增殖、分化、迁移、血管生成及葡萄糖代谢等多种重要生理功能均有调控作用。其中,磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是该通路上极为关键的细胞内信号转导分子,其信号失调会诱发多种疾病,因此PI3K成为了非常有前景的药物靶点。PI3K根据结构不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型,在本论文中仅对Ⅰ型PI3K进行研究。Ⅰ型PI3K包括α、β、δ和γ四种亚型,其中PI3Kα主要与多种实体肿瘤的形成相关,PI3Kβ主要与血栓及肿瘤形成有关,PI3Kδ和γ主要与炎症及自身免疫性疾病相关。根据多个进入临床试验阶段抑制剂的相关报道发现,非选择性抑制剂在使用过程中存在针对性差、耐受性差、不良反应较多(主要有高血压、血小板减少、下呼吸道感染)等问题,因此提高抑制剂选择性可以提升药物耐受性、靶向性并减少药物不良反应。由于目前PI3K抑制剂普遍存在选择性低这一情况,高选择PI3K抑制剂成为了研发的重难点。针对抑制剂选择性机制,本论文利用分子对接、分子动力学模拟的方法分析不同骨架PI3K抑制剂与不同亚型的作用模式及选择性机制,探索抑制剂选择性差异的原因,希望为后续高选择性PI3K抑制剂的设计提供理论基础。(1)PI3Kβ抑制剂在α与β亚型中选择性作用机制的分子模拟研究本章节选取喹唑啉类PI3Kβ抑制剂中对α与β亚型选择性明显、活性差异较大的4个代表化合物,采用分子对接、分子动力学模拟方法,系统探索抑制剂与PI3Kα/β蛋白之间的构效关系及作用机制,进而分析抑制剂在α与β亚型中选择性机制,为高选择性PI3Kβ抑制剂的设计和优化提供理论参考价值。计算结果显示,抑制剂在PI3Kα蛋白中除了疏水作用外,形成的作用力较少;抑制剂在PI3Kβ蛋白中能更好的占据结合口袋疏水区,同时可与关键残基Va1882、Lys833、Met804形成稳定的、作用力较强的氢键作用,推测以上为抑制剂对β亚型中具有较好选择性的原因。(2)PI3Kδ抑制剂在α与δ亚型中选择性作用机制的分子模拟研究本章节通过分子对接、分子动力学模拟方法,对5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类PI3Kδ抑制剂中的4个代表化合物与α与δ亚型的作用机制和选择性机制进行研究,为高选择性PI3Kδ抑制剂的设计和优化提供理论参考价值。计算结果显示,范德华力、氢键作用及静电作用在抑制剂与PI3Kα/δ结合的过程中均发挥着重要作用,但与PI3Kα蛋白相比,PI3Kδ蛋白与抑制剂结合过程中疏水作用更强,另外可与关键残基Va1828、Lys779、Met752形成氢键,推测以上为抑制剂对δ亚型具有较好选择性的原因。(3)PI3Kγ抑制剂在β与γ亚型中选择性作用机制的分子模拟研究本章节通过分子对接、分子动力学模拟方法,对氮杂异吲哚酮类PI3Kγ抑制剂中的4个代表化合物与对β与γ亚型的作用机制和选择性机制进行研究,为高选择性PI3Kγ抑制剂的设计和优化提供理论参考价值。计算结果显示范德华力、氢键及静电作用在抑制剂与PI3Kβ/γ结合的过程中均发挥着重要作用,抑制剂在两个蛋白中均能与铰链区残基Va1882相结合,但抑制剂可与PI3Kγ蛋白中的关键残基Lys833稳定结合且形成的氢键作用较强,推测以上为抑制剂对γ亚型具有较好选择性的原因。