第一部分MUC1在乳腺癌发病中的作用及机制粘蛋白1(Mucin1,MUC1)是一种约120-225KDa的高分子量糖蛋白,正常情况广泛表达于呼吸系统、消化系统、以及生殖系统等粘膜表面的腺上皮细胞的管腔面,保护细胞免受外界细菌、病毒及粉尘颗粒的侵害。MUC1基因全长约4Kb,编码产物初为单一的肽链,随即在内质网中被剪切为N端亚基和C端亚基,两亚基在细胞膜上形成稳定的异源二聚体。临床研究发现70%的实体瘤组织细胞中(包括肺癌、结肠癌,等)MUC1呈现非极性表达,并且表达水平高达正常细胞的50-100倍,该异常尤其存在于90%以上的乳腺癌组织细胞中并与肿瘤的恶性程度及治疗预后密切相关。本课题组前期研究发现MUC1胞内段(MUC1-CD)过表达的小鼠出现乳腺导管增生和腺泡增生等现象,提示MUC1在乳腺癌的发生过程中起到了始动作用。同时,本课题组在对乳腺癌临床样本的分析中发现,MUC1和Her2共同高表达与肿瘤的恶性程度及预后不良密切相关。众所周知,肿瘤的发生是一个多步骤、多因素参与的过程,为了模拟乳腺癌发生的多因素过程,本研究在MUC1-CD过表达的小鼠模型的基础上,引入Her2基因表达遗传背景。通过表型观察,发现在MUC1-CD/Her2遗传背景下,小鼠乳腺肿瘤发生率明显提高并且肿瘤发生的时间有所提前;进一步利用全基因组表达芯片比较肿瘤组织中表达改变的基因,并深入研究MUC1和Her2在乳腺癌发生中的协同作用及分子机制,结果提示Fold change=2条件下,MUC1在乳腺肿瘤中共调控了131个基因,其中上调41个,下调90个。Her2在乳腺肿瘤中调控了2735个基因,其中上调1636个,下调了1099个。两者共同上调了20个基因,共同下调了59个基因。当Fold change=3条件下,MUC1在乳腺肿瘤中共调控了21个基因,其中上调3个(不包括一个未知功能和名称的cD NA克隆),下调3个。Her2在乳腺肿瘤中共调控了1083个基因,其中上调574个,下调509个。两者共同下调了15个基因。对信号通路的分析结果表明,MUC1可能通过Lysine degradation(mmu00310)、Aldosterone-regulated sodium reabsorption(mmu04960)以及Focal adhesion(mmu04510)信号通路与HER2发生“crosstalk”。同时,我们还发现MUC1调控参与生物学过程的基因中约有一半与代谢相关。此外,MUC1特异性调控的信号通路中,有3条与脂代谢直接相关,提示MUC1在肿瘤代谢起着重要作用。该研究结果为乳腺癌的进一步分子分型提供了理论依据和实验平台,对相关乳腺癌的早期诊断、治疗及预后具有重要理论意义及潜在应用价值。第二部分MUC1在辐射应激中的作用本课题组早期研究发现MUC1通过与ATM相互作用参与DNA修复通路,从而促进DNA损伤修复,导致MUC1高表达细胞对放疗的抵抗。为了从动物整体水平研究Muc1基因在辐射应激状态下的生物学功能,我们构建了Muc1基因全身性敲除小鼠。对小鼠Muc1表达谱分析发现Muc1基因在肺、胃和子宫中高表达,在肾、小肠、睾丸和乳腺等组织也有较低水平表达。对组织病理分析的结果表明,与野生型小鼠相比,未发现Muc1基因除小鼠表型有明显差异。对野生型小鼠、Muc1基因全身性敲除杂合子及纯合子进行13Gy剂量的γ射线照射,三天后对小鼠表型分析发现,与野生型小鼠相比,敲除小鼠表现出较严重的脾脏和小肠的病变,提示Muc1在辐射应激中参与了保护组织免受损伤的作用,与本课题组的早期发现一致,但具体作用机制还需要进一步研究。该研究首次在小鼠整体水平证明了MUC1在辐射保护中的作用,也进一步证实了本课题组早期关于MUC1促进DNA损伤修复的创新性发现,对于MUC1生物学功能的揭示开辟了新的研究领域。