背景精神分裂症是一组病因未明、病程迁延的重性精神疾病。流行病学数据显示,孕期感染增加其后代患精神分裂症的风险。聚肌苷酸胞苷酸(Polyinosine-polycytidylic acid,Poly I:C)诱导的母体免疫激活(Maternal immune activation,MIA)子代大鼠存在精神分裂症样行为,以及脑内γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能抑制性神经递质的异常,但其潜在的分子机制并不清楚。目的探究孕期感染子代精神分裂症大鼠模型不同发育阶段海马和额叶GABA能系统的变化;分析孕期感染子代精神分裂症大鼠异常行为与GABA能系统变化的关系。方法在SD大鼠孕9天采用尾静脉注射给予10 mg/kg的Poly I:C(Poly I:C组)或等体积生理盐水(NaCl组),制备孕期感染大鼠。子鼠在青春期和成年期时进行行为检测;采用RT-PCR和免疫印迹技术检测子代大鼠海马、前额叶GABA突触前后涉及GABA合成(GAD65、GAD67)、转运(VGAT)、再摄取(GAT1)和受体及其效应蛋白(GABAAα1、NKCC1、KCC2)等分子的转录和蛋白表达;采用免疫组织荧光技术检测子代大鼠不同发育阶段GAD67、VGAT及GAT1在海马表达及分布情况;采用一阶偏相关统计方法分析不同发育阶段GABA能系统突触前后蛋白表达与行为相关性。结果1.孕鼠血浆结果显示:Poly I:C组IL-6(P=0.005)、IL-1β(P=0.002)和TNF-α(P=0.002)表达水平均高于NaCl组。2.行为学结果显示:在子代大鼠青春期,NaCl组与Poly I:C组之间无显著行为学差异;与NaCl组相比,Poly I:C组成年大鼠:在开放旷场实验中在中心区域的运动距离显著减少(P=0.004);在高架十字迷宫中进入开放臂的次数(P<0.001)和时间减少(P=0.042);在Y迷宫实验中进入新异臂的次数(P=0.036)和时间均减少(P=0.005);前脉冲抑制(Prepulse inhibition,PPI)实验中75dB(P=0.036)、80dB(P<0.001)及85dB(P<0.001)抑制率均显著降低。3.RT-PCR结果显示:与NaCl组相比,Poly I:C组仅VGAT、GAT1基因在成年期大鼠前额叶的表达水平明显增加;其他各检测基因在离乳期、青春期和成年期均未发现显著变化(均P>0.05)。4.免疫印迹实验结果显示:与NaCl组相比,Poly I:C组GAT1蛋白水平在青春期和成年期的海马降低,而在青春期的前额叶增高;VGAT蛋白水平在海马区离乳期降低、青春期增高,而在前额叶未发现异常;NKCC1蛋白表达在离乳期、青春期的海马和前额叶降低,而在成年期增高;KCC2蛋白水平在离乳期、青春期的海马和成年期前额叶增高,而在成年期的海马降低(均P<0.05)。5.免疫荧光结果显示:与NaCl组相比,Poly I:C组VGAT荧光密度分析在离乳期海马明显减少,而在青春期海马增多;Poly I:C组GAT1荧光密度分析在青春期和成年期海马明显减少(均P<0.05)。6.相关分析结果显示:在孕期感染子代大鼠成年期海马,GAT1的蛋白水平与旷场中心区域距离、高架十字迷宫中进入开放臂的次数以及PPI均呈正相关;KCC2的蛋白水平与Y迷宫中进入新异臂的时间、PPI呈正相关,而在前额叶NKCC1的蛋白水平与PPI均呈负相关(均P<0.05)。结论MIA子代大鼠在神经发育过程中GABA能系统相关分子表达异常早于行为异常,提示GABA能系统紊乱可能是母孕期感染模型早期发育障碍重要组成部分;此外,子代大鼠成年期GAT1、NKCC1、KCC2蛋白表达与异常行为存在关联,提示其可能是子代大鼠出现精神分裂症样行为及认知损害的重要分子机制。