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糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起的一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,胰岛β细胞功能损伤和/或数量减少是各型糖尿病的共同特征和发病基础。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活导致醛固酮水平升高,其与糖尿病的发生发展密切相关。本文主要探讨了醛固酮增多对糖尿病胰岛p细胞功能和存活的影响,并揭示了醛固酮介导糖尿病胰岛β细胞损伤的分子机制。研究结果显示,醛固酮可以损伤胰岛β细胞系(Min6和INS-1细脚以及原代胰岛合成与分泌胰岛素的功能,并引起胰岛β细胞凋亡。发现醛固酮引起胰岛p细胞损伤的作用并非通过盐皮质激素受体(mineral ocorticoid receptor,MR),而是通过糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)介导的。使用GR的拮抗剂RU486和干扰GR均能逆转由醛固酮造成的β细胞损伤。分子机制研究表明,醛固酮可以通过GR降低MafA的表达和转录活性。此外,醛固酮通过GR能够激活JNK/P38MAPK信号通路,一方面通过JNK信号途径从转录水平抑制MafA的表达,另一方面通过P38MAPK信号途径从翻译后水平影响MafA的蛋白稳定性,加快MafA蛋白的降解。而过表达MafA能逆转由醛固酮造成的胰岛素合成和分泌降低,同时还可以保护胰岛β细胞免受由醛固酮诱导的凋亡,后者的机制与调节抗凋亡分子Bcl-2的表达相关。总而言之,本文明确了醛固酮能够诱导胰岛β细胞功能障碍和凋亡。具体机制是醛固酮通过GR激活JNK/p38MAPK信号通路,进一步降低转录因子MafA的表达,抑制MafA的转录活性,从而损伤胰岛β细胞的功能并促进其凋亡。本研究有助于进一步阐明高血压等肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的疾病与2型糖尿病之间的关系,从而为使用洛沙坦等血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物治疗2型糖尿病提供了实验和理论依据。