响应型前药脂质体用于近红外二区荧光活体成像及肿瘤化学免疫联合治疗研究

来源 :华东师范大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:apenggejiayou
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基于近红外二区(NIR-Ⅱ)窗口设计与合成的荧光探针越来越受到化学、生物领域的关注。NIR-Ⅱ荧光探针在1000-1700 nm波长范围内具有荧光发射。相较于其他发射波长(如可见光区、近红外一区等)的荧光探针而言,由于NIR-Ⅱ荧光探针具有更高分辨率、更高信噪比及更深组织穿透能力等特点,越来越多的科研人员基于其开展了活体成像、手术引导及肿瘤治疗等方面的研究。同时,恶性肿瘤的发病率和致死率逐年提高,严重影响了人们的生活质量。目前的肿瘤治疗方法包括手术切除、化学疗法、放疗及分子靶向疗法等。其中,化疗中使用的小分子药物在治疗过程中常出现体内组织的非特异性分布与循环时间短等不良现象,故响应型纳米载药体系(如脂质体)于体内组织可控释放药物的研究应运而生。其主要机制是通过生物体内特异性响应,如基于肿瘤组织微酸或还原环境发生裂解/还原反应,释放药物分子、荧光探针等进行相关诊疗。而近几年来,基于单一药物的肿瘤治疗往往存在一些不足,如药物稳定性差、毒副作用大、易引发耐药性或免疫耐受等。因此,基于多种治疗方法的抗肿瘤联合治疗策略受到更多的关注。基于上述研究背景,我们构建了一种响应型前药脂质体IRG@JQ1/DOX,其同时包载了NIR-Ⅱ荧光探针IR-1061,化疗药物阿霉素(DOX)及免疫调节小分子抑制剂JQ1,应用于活体NIR-Ⅱ荧光成像及抗肿瘤化疗免疫联合治疗研究。本论文的具体研究内容如下:第一章绪论本章节依次介绍了NIR-Ⅱ荧光探针的特点与应用现状、响应型前药脂质体的构建策略与应用、抗肿瘤化疗免疫联合治疗的研究现状。最后,分析了本论文工作的研究意义与目的。第二章IRG@JQ1/DOX前药脂质体的构建及表征本章工作通过共价偶联方式合成得到基质金属蛋白酶2(MMP-2)响应的NIR-Ⅱ荧光探针IR-1061与聚乙二醇(PEG)衍生化分子IR-1061-GP、谷胱甘肽(GSH)还原响应的JQ1与磷脂衍生化分子JPC,并通过薄膜水化法及硫酸铵梯度法将二者与化疗药物DOX、其他磷脂一起构建响应型前药脂质体IRG@JQ1/DOX。通过透射电镜(TEM)、粒度分析仪(DLS)等相应理化表征手段证明了构建的IRG@JQ1/DOX前药脂质体粒径约为130 nm,且能长时间保持均一稳定。在1064 nm NIR-Ⅱ激光照射下,IRG@JQ1/DOX前药脂质体呈现出良好可控的体外光热效应,以及GSH还原响应下的精准释放药物性能。第三章IRG@JQ1/DOX前药脂质体体外抗肿瘤的机制研究本章工作是在细胞水平上检测IRG@JQ1/DOX前药脂质体的细胞摄取情况、肿瘤细胞球渗透能力、细胞毒性与光热毒性、诱导免疫原性细胞死亡(ICD)效果以及程序性死亡配体-1(PD-L1)表达等内容。IRG@JQ1/DOX前药脂质体经MMP-2预处理可脱去PEG外壳,提高其被肿瘤细胞摄取的效率。当其进入肿瘤细胞后,NIR-Ⅱ激光照射下发生裂解并释放包载的DOX、JPC等药物分子。其中,DOX会进入细胞核诱导肿瘤细胞发生ICD,产生钙网蛋白(CRT)外翻、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)离核外排,继而引起树突状细胞(DCs)熟化等免疫原性特征,增强了肿瘤细胞的免疫原性;而JPC前药分子可在GSH较高含量的肿瘤细胞微环境中发生还原反应并释放JQ1分子,抑制肿瘤细胞的PD-L1表达以改善免疫耐受。第四章IRG@JQ1/DOX前药脂质体活体成像及抗肿瘤化学免疫联合治疗本章研究了IRG@JQ1/DOX前药脂质体的动物活体荧光成像和抗肿瘤化疗免疫联合治疗。当IRG@JQ1/DOX前药脂质体经静脉注射进入小鼠体内,自身PEG外壳会屏蔽体内蛋白吸附而延长其血液循环时间,并会在肿瘤组织较高含量的MMP-2作用下脱去PEG外壳,促进其在肿瘤部位的滞留与蓄积。与对照组IR@JQ1/DOX相比,IRG@JQ1/DOX在肿瘤组织呈现出更强的NIR-Ⅱ荧光强度、更高的信噪比和分辨率,并在48 h后还保留较高荧光信号。经NIR-Ⅱ激光照射释放药物分子后,IRG@JQ1/DOX在肿瘤中诱导ICD并引起抗肿瘤免疫应答。最终,实验证明了前药脂质体IRG@JQ1/DOX介导的联合治疗策略可显著抑制肿瘤生长,延长生存时间,激活免疫效应,防止肿瘤复发与转移,并改善免疫耐受现象。
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