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固体制剂是目前最重要的剂型种类之一,影响固体制剂药品质量的因素非常复杂,有物料问题,也有工艺过程问题。流化床制粒干燥过程作为固体制剂中的关键环节,目前其过程中关键质量属性(Critical Material Attributes,CQAs)的测定多采用离线分析方法,离线分析会使得参数的检测滞后于生产,检测结果难以反映生产过程的真实状态,因此产品会出现稳定性、均一性较差的问题,影响最终产品的质量。因此,将过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)的理念引入到流化床制粒干燥的生产过程中,对制粒干燥生产过程的CQAs进行在线实时监测和控制,可以保证药品质量的均一性和一致性,保障用药安全。近红外光谱分析技术(Near Infrared Spectroscopy,NIRS)作为PAT的理想工具,可实现生产过程的及时在线监测和控制,且具备绿色、无损、快速等特点,在制药行业有着重要的应用。在流化床制粒干燥过程中,颗粒的含水量、粒径大小和堆密度是其过程的关键质量参数。其中颗粒的含水量对颗粒的流动性、可压性以及药物的稳定性会产生影响;颗粒粒径大小不同会影响压片过程片重的均一性、可压性以及片剂的脆碎度等;颗粒堆密度大小可影响颗粒的流动性和压片过程可压性。因此,本研究将NIRS应用于流化床制粒干燥过程当中,联合化学计量学算法建立了颗粒含水量、粒径和堆密度的在线定量模型,然后对制粒干燥过程当中的CQAs进行实时定量测定和监测,并对近红外模型监测的准确性和有效性进行了分析和评价。本文具体内容如下:(1)流化床制粒干燥过程的NIRS监测可行性研究。本研究利用微型近红外光谱仪对流化床制粒干燥过程的在线监测进行可行性探究。建立了颗粒含水量、粒径和堆密度的偏最小二乘回归(Partial Least Squares Regression,PLSR)离线定量分析模型,并对样品的离线原始光谱进行波段选择和光谱预处理的分析;得到的含水量离线定量模型结果Rc2,Rp2,RMSEC,RMSECV,RMSEP 分别为0.992,0.988,0.08955%,0.1069%,0.1463%;粒径D10 定量模型的Rc2,Rp2,RMSEC,RMSECV,RMSEP 分别为 0.981,0.986,0.8820 μm,1.059 μm,0.8416 μm;粒径 D50 模型的Rc2,Rp2,RMSEC,RMSECV,RMSEP 分别为 0.981,0.990,1.915μm,2.339 μm,1.737 μm;粒径 D90 模型的 RC2,Rp2,RMSEC,RMSECV,RMSEP 分别为 0.973,0.986,2.709 μm,3.109μm,1.712 μm;堆密度模型的 Rc2,Rp2,RMSEC,RMSECV,RMSEP分别为 0.988,0.967,0.007026 g/ml,0.008620 g/ml,0.009859 g/ml。此外,对离线定量分析模型进行评价,含水量、粒径(D10,D50,D90)和堆密度定量模型 RPD 分别为:7.04、7.64,8.08,9.76,6.59,全部大于 6.5,表明了 NIRS测定流化床制粒干燥过程中颗粒含水量、粒径和堆密度变化的可行性。(2)流化床制粒干燥过程CQAs近红外在线定量模型建立的研究。本研究通过微型近红外光谱仪对流化床制粒干燥过程的颗粒含水量、粒径(D10,D50,D90)和堆密度进行在线定量模型的建立研究。在建立含水量、粒径(D10,D50,D90)和堆密度在线定量模型的过程中,通过光谱预处理、波段选择的优化,得到各CQAs最佳在线定量模型评价参数:颗粒含水量定量模型评价参数Rc2,Rcv2,RMSEC,RMSECV分别为0.971,0.964,0.1494%,0.1697%;D10在线定量模型评价参数Rc2,Rcv2,RMSEC,RMSECV分别为0.987,0.981,0.6916μm,0.8444 μm;D50在线定量模型评价参数Rc2,Rcv2,RMSEC,RMSECV 分别为 0.983,0.979,1.647 μm,1.858 μm;D90 模型评价参数Rc2,Rcv2,RMSEC,RMSECV 分别为 0.956,0.947,2.878 μm,3.170 μm;堆密度模型评价参数Rc2,Rcv2,RMSEC,RMSECV 分别为 0.964,0.960,0.011438 g/ml,0.01256 g/ml。此外,外部验证集的含水量、粒径(D10,D50,D90)和堆密度 RMSEP 值分别为 0.1239%,0.6984 μm,1.819 μm,2.565 μm,0.01716 g/ml,结果良好,表明在线定量模型预测准确性较好。(3)NIRS用于流化床制粒干燥过程CQAs的实时定量分析和监测研究。本研究利用前两部分建立的颗粒含水量、粒径和堆密度定量模型对流化床制粒干燥过程进行实时在线监测研究。首先,分别分析和评价了在线定量模型和离线定量模型实时监测流化床制粒干燥过程CQAs变化的准确性和有效性,评价结果显示,建立的在线定量模型用于实时在线监测准确性较好,预测能力较高,表明NIRS可以作为传统测定方法的一种替代方法,对生产过程进行实时监测和控制;但本研究结果显示建立的离线定量模型监测制粒干燥过程的准确性较差,目前还无法用于过程的实时在线监测,还需要进一步的研究。实现流化床制粒干燥过程的实时在线监测,有利于实时掌握生产过程产品质量的波动情况,从而指导生产、保证药品质量一致性。本论文创新点包括:(1)首次将微型近红外光谱仪引入流化床制粒干燥过程,建立关键质量属性(颗粒含水量、粒径和堆密度)的在线定量分析模型;(2)首次采用微型近红外光谱仪同时对流化床制粒干燥过程中的关键质量属性进行实时在线监测。