化疗是一种重要的肿瘤治疗方法，但肿瘤细胞多药耐药（multidrug resistance,MDR）的出现使化疗面临严峻的挑战，甚至引起化疗的失败。肿瘤MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性时会对其他未接触过的，结构及作用机制不同的药物产生交叉耐药性。肿瘤MDR产生机制有很多种，其中研究最深入的包括为ABC（ATP-binding-cassette）转运蛋白家族，与MDR相关的ABC跨膜转运蛋白即药物外排泵主要有三种：乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白（MRP）和P糖蛋白（P-gp）。P-gp，BCRP和MRP三者结构相似，但外排的药物不同。其中又以P-gp在三中转运蛋白中作用机制研究最深入。P-gp抑制剂根据药物选择性、发展时间和活性大小可分为三代：以维拉帕米为代表的Ca2+通道抑制剂等为第一代P-gp抑制剂，其缺点主要是选择性差，毒副作用大；第二代为第一代的衍生物，包括PSC833，右维拉帕米等，第二代较第一代P-gp结合能力强，但第二代P-gp抑制剂作用于P-450，干扰药物代谢，限制了其应用；第三代P-gp抑制剂主要包括Zosuquidar（LY335979），Tariquidar（XR9576）等，选择性较好，毒副作用低，具有良好的开发前景，目前已有多种进入临床试验。高效、高特异性MDR逆转剂已经成为人们研究的热点，虽然第三代P-gp抑制剂选择性较好，但是也存在体内试验结果不够理想等一系列问题，所以高特异性、高效、低代谢酶影响、低药代动力学影响的P-gp抑制剂仍急待研发。本课题组多年来致力于肿瘤MDR的研究，已取得一定成果，设计合成了一系列海洋生物碱Ningalin B、槲皮素以及EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）的甲基化类似物，并对所合成的化合物进行了MDR逆转活性评价。EGCG为茶多酚的主要活性成分，本课题组前期对EGCG进行了甲基化修饰，其MDR逆转活性显著增强，并以此为基础设计合成了一系列EGCG的全甲基化结构类似物，其中多种化合物可逆转人体乳腺癌耐药细胞株LCC6MDR对紫杉醇（paclitaxel）的耐药，甚至RF可达48.2，并且没有发现毒副作用，而阳性对照药维拉帕米的RF仅为3.8。本论文在实验室已有研究成果的基础上，依据P-gp介导的MDR机制，以EGCG及儿茶素（C）为原料，通过改变全甲基化EGCG的C-3位侧链基团、C-3立体构型、C-2位立体构型以及B环上甲氧基数目，采用半合成的方法合成了22个全新的甲基化EGCG类似物，所合成的化合物进行了结构确证和以P-gp为靶点的MDR逆转活性测试，其中15个化合物已完成P-gp介导的MDR逆转活性测试，其中14个化合物的MDR逆转活性高于阳性对照药维拉帕米（RF=3.8），1μM化合物34可逆转人体乳腺癌细胞株LCC6对paclitaxel的耐药，其RF可达53.6。其中已经完成细胞毒测试的6个化合物结果表明所合成的化合物均无明显细胞毒性，4个化合物已经完成EC50测试，最低可达140nmol，Therapeutic index高于714，显示所合成的化合物为低毒高效的肿瘤MDR逆转剂，并在此基础上总结了甲基化EGCG类似物的初步构效关系，希望为肿瘤MDR的研究提供参考。