重组腺相关病毒介导的人C5L2基因治疗高脂饮食诱导的Wistar大鼠脂肪肝

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【研究目的】近几年研究证明C5L2是促酰化蛋白(acylation-stimulatingproteinASP)的唯一功能受体,并且与糖脂代谢相关,ASP-C5L2通路激活增加二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)活性,刺激葡萄糖的吸收,抑制激素敏感性脂肪酶(HSL)的活性,还具有刺激胰岛素分泌的功能,从而促进脂肪组织甘油三酯的合成并储存于脂肪组织。Nonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD)是由于肝脏脂质沉积过多引起,是在肝脏中的表现的代谢紊乱综合征,与糖脂代谢紊乱和炎症有密切联系。越来越多的研究提示高表达C5L2基因可能会减少肝脏的脂肪沉积,从而改善肝脂肪变性。有研究表明当323位丝氨酸突变为异亮氨酸后即S323I-C5L2使基因C5L2失去功能。本研究设想高表达C5L2基因可以缓解脂肪变性治疗NAFLD,而S323I-C5L2突变对NAFLD没有作用。【研究方法】用高脂饲料(脂肪提供60%能量)饲养八周龄的Wistar大鼠,12周后诱导NAFLD模型,重组腺相关病毒介导基因C5L2(rAVV-C5L2)及S323I-C5L2(rAVV-S323I-C5L2)经尾静脉注射入大鼠体内,从而在大鼠体内安全地表达C5L2及S323I-C5L2基因。治疗8周后,处死大鼠,检测血浆生化指标,用Westernblot检测C5L2蛋白在肝脏组织地表达情况,通过HE染色和肝脏甘油三酯含量评价肝脏脂肪变性,采用westernblot检测肝脏组织IκBα/NF-κB炎症通路各分子表达,Real-time方法检测肝脏组织炎症因子TNF-α和IL-6的mRNA水平。综合评价C5L2基因对高脂诱导的NAFLD的影响。【研究结果】(1)重组腺相关病毒介导人C5L2基因可以在动物体内稳定的表达C5L2受体;(2)在高脂组,C5L2基因过表达显著降低血清甘油三酯(TG)、葡萄糖、FFA水平;明显降低肝脏甘油三酯含量,减轻由高脂引起的脂肪变性;(3)在高脂组,C5L2高表达降低了TNF-α和IL-6的mRNA水平并且抑制NF-κB炎症通路;(4)S323I-C5L2则没有以上作用。(5)在低脂组,C5L2和S323I-C5L2对以上检测指标都没有什么影响。
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