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糖尿病心肌病(DCM)是导致糖尿病患者死亡的主要原因,糖尿病早期就可出现心肌细胞凋亡,凋亡在DCM的发病中占有重要地位,内质网应激(ERS)介导心肌细胞凋亡引起DCM成为研究的热点。金属硫蛋白(MT)是细胞内一组低分子量、富含半胱氨酸的金属结合蛋白,其异构体MT-Ⅰ和MT-Ⅱ主要存在于人类和动物的心脏等器官内。MT是一种有效的、非特异性的抗氧化分子,其在心脏中的功能主要是抗氧化作用。本研究拟探讨糖尿病、血管紧张素Ⅱ(Ang II)能否诱导ERS及心肌细胞凋亡,以及MT能否抑制糖尿病、Ang II、内质网应激诱导剂-衣霉素诱导的心肌ERS及ERS介导的心肌细胞凋亡。我们使用STZ在野生型及MT转基因型小鼠中构建1型糖尿病模型。在造模成功后2周、2月及5月,使用免疫印迹法检测ERS信号通路及凋亡标志物,使用TUNEL染色检测凋亡心肌细胞数。凋亡心肌细胞数、CHOP、具有活性的cleaved caspase-3及caspase-12等凋亡标志物在造模成功后2周野生型小鼠心肌中明显升高,而在MT转基因型小鼠中未见改变。与凋亡检测结果平行,ERS标志物GRP78、GRP94、具有活性的cleaved ATF6及p-eIF2α蛋白在野生型小鼠心肌中亦有显著上调,而在MT转基因型小鼠中未见改变。Ang II及衣霉素处理的野生型小鼠中Ang II诱导心肌ERS及细胞凋亡,而在MT转基因型小鼠中未见改变。使用抗氧化剂MnTMPyP或NAC预处理野生型H9c2及MT-ⅡA转基因型H9c2MT7大鼠心肌细胞可以完全抑制Ang II诱导的ERS及ERS介导的心肌细胞凋亡。本研究证明糖尿病、Ang II诱导心肌ERS及心肌细胞凋亡,MT抑制糖尿病、Ang II、衣霉素诱导的心肌ERS及心肌细胞凋亡,MT通过抗氧化作用抑制Ang II诱导的心肌ERS及心肌细胞凋亡。本研究率先证明在糖尿病心肌中存在ERS,且ERS介导心肌细胞凋亡。本研究率先提出MT能抑制糖尿病及Ang II诱导的ERS及ERS介导的心肌细胞凋亡,其保护机制为通过其抗氧化作用预防DCM。本研究将为认识DCM发生发展机制及开发治疗糖尿病心血管并发症药物提供理论依据。