背景结直肠癌是常见恶性肿瘤,肝脏是结直肠癌血行转移的主要靶器官。尽管肝转移瘤的手术治疗价值已经确立,但仅有10-20%符合根治性手术适应症。近年来,介入治疗肝转移的经验日趋成熟,选择性肝动脉化疗栓塞术在治疗结直肠肝转移在技术成功、安全性和肿瘤疗效方面也取得令人鼓舞的数据。寡转移是恶性肿瘤远处转移的一种中间状态,是恶性肿瘤远处转移的一个较为稳定的状态,往往具有器官特异性。2016年,欧洲肿瘤内科学会结直肠癌诊疗指南中首次将“寡转移”概念引入,强调“局部毁损性治疗”在寡转移疾病治疗中的重要性。包括TACE在内的介入治疗在结直肠癌肝转移中发挥了重要作用,我们推测,作为一种局部治疗手段,其在CRC肝寡转移的局部治疗中也必将扮演重要角色。综上,本研究重点观察TACE治疗CRC肝寡转移中的临床疗效和预后,以期为结直肠癌肝寡转移的临床治疗提供新思路。表观遗传(DNA和组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化及非编码RNA调控等)异常与结直肠癌肝转移的发生密切相关,本研究初步探讨组蛋白修饰在结直肠癌肝寡转移中的作用,以期为结直肠癌肝寡转移的诊断和治疗提供新策略。目的1.分析TACE治疗结直肠癌肝寡转移的临床疗效,分析预后相关因素;2.分析组蛋白修饰(H2Bub、H3K9me3和H3K27me3)在结直肠癌肝(寡)转移中的表达及临床意义。方法1.采用回顾性病例对照研究方法,对比分析CRC肝寡转移和广泛转移的临床疗效,分析不同转移类型的影像学特征、肿瘤标志物水平、中性粒细胞百分比和绝对值变化、肿瘤局部反应率、无进展生存、总生存、肝转移后总生存和介入治疗后总生存等,并对影响生存预后的因素进行单因素和多因素分析。2.采用免疫组化实验方法,对比分析结直肠癌与良性病变组织中H2Bub、H3K9me3及H3K27me3的表达水平,探讨不同转移类型中H2Bub、H3K9me3及H3K27me3的表达差异,分析H2Bub、H3K9me3和H3K27me3的表达水平与临床病理参数的关系,及其与CRLM生存预后的相关性,初步探讨其在结直肠肝寡转移预后预测中的临床价值。结果1.结直肠癌寡转移组和广泛转移组在肿瘤供血分布上未见统计学差异(P>0.05),同时性肝寡转移和延时性肝寡转移两组肿瘤供血未见统计学差异(P>0.05),肝多发转移与全身转移两组肿瘤供血亦未见统计学差异(P>0.05);2.同时性肝寡转移组实际栓塞时碘化油用量与CT测量肿瘤体积呈现正相关(r=0.58,P=0.02);同时性肝寡转移组CT测量肿瘤直径和与DSA测量肿瘤直径和呈现强正相关(r=0.87,P<0.001);同时性肝寡转移组及延时性肝寡转移组首次栓塞治疗中DSA造影肿瘤面积与栓塞面积均呈强正相关(r=0.93,P<0.001;r=0.84,P<0.001),而肝多发转移组及广泛转移组均未见明显相关性(P>0.05);3.肝寡转移和广泛转移患者的CEA、CA199、AFP和VEGF水平均未见统计学差异(P>0.05);四组患者CEA、CA199、AFP和VEGF水平均未见统计学差异(P>0.05)。4.肝寡转移和广泛转移患者的中性粒细胞绝对值和中性粒细胞百分比水平未见统计学差异(P>0.05);四组患者中性粒细胞绝对值、中性粒细胞百分比水平均未见统计学差异(P>0.05);5.结直肠癌肝转移患者发病后中位总生存时间为28.6月(95%CI:18.5月~38.7月),1年、2年、3年生存率分别为94.9%、63.1%和34.9%;中位无进展生存时间为10.0月(95%CI:7.8月~12.2月),1年、2年、3年无进展生存率分别为40.5%、25.8%和8.1%;发生肝转移后中位生存时间为19.0月(95%CI:14.6月~23.4月);介入治疗后中位生存时间为17.0月(95%CI:13.7月~20.3月)。6.肝寡转移和广泛转移组患者介入治疗后总生存时间存在统计学差异(P=0.002),中位时间分别为22.0月和10.0月;同时性肝寡转移、延时性肝寡转移、肝多发转移和全身转移患者四组介入治疗后总生存时间存在统计学差异(P=0.001),中位时间分别为22.0月、17.0月、15.0月和7.0月;7.单因素分析结果:原发灶切除组的中位总生存时间优于未切除组(33.2月vs 17.6月,P<0.05);肝转移灶切除组的肝转移后中位生存时间优于未切除组(34.0月vs 17.0月,P=0.042);实体瘤疗效、是否联合局部治疗、系统化疗次数、介入治疗次数与结直肠癌生存预后未见明显相关。8.多因素分析结果:肝转移灶切除(HR 7.034;95%CI 1.921~25.761;P=0.003),肝寡转移(HR 0.244;95%CI为0.088~0.675,P=0.007)是OS的独立预测因子。即肝转移灶切除中未切除患者的死亡概率是切除者的7.034倍,肝寡转移患者的死亡概率是广泛转移患者的0.244倍。9.H2B单泛素化修饰(H2Bub)、H3K9me3和H3K27me3在结直肠癌组织中的表达明显低于非肿瘤组织,且在结直肠癌未转移组的表达水平高于同时性肝寡转移组,亦高于广泛转移组;10.H2Bub表达与肿瘤分期有关,H3K27Me3表达与淋巴结转移度有关;11.结直肠癌组织中H2Bub的表达分别与H3K9me3和H3K27me3表达有相关性;12.H2Bub阴性患者生存预后明显优于H2Bub阳性患者。结论1、与广泛转移患者比较,肝寡转移组更能够从介入治疗中获益;全身广泛转移组介入治疗后生存较差;原发灶切除组的中位总生存时间优于未切除组;肝转移灶切除组的中位总生存时间优于未切除组;肝转移灶是否切除、是否寡转移是影响总生存的主要预后因素,是影响OS的独立预测因子;2、H2B单泛素化修饰(H2Bub)、H3K9me3和H3K27me3在结直肠癌组织中的表达明显低于非肿瘤组织,且在结直肠癌未转移组的表达水平高于同时性肝寡转移组,亦高于广泛转移组;3、H2Bub表达与肿瘤分期有关,H3K27Me3表达与淋巴结转移度有关;结直肠癌组织中H2Bub的表达分别与H3K9me3和H3K27me3表达有相关性;H2Bub阴性患者预后明显优于H2Bub阳性患者,H2Bub有望成为结直肠癌早期诊断、治疗及预后评估的新分子生物学标志。