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背景:临床上重要疾病的筛查,对于疾病的诊断、治疗和预防至关重要,常可以降低疾病后期治疗成本、改善预后,甚至避免危害的发生。通过特定的技术对疾病早期代谢或筛查标志物进行检测,实现对疾病的早期筛查和预防,已成为现代公共卫生服务的重要内容,例如新生儿遗传代谢性疾病筛查,是当前转化医学研究的重要方向。目的:本研究尝试利用质谱技术筛选临床常见疾病,血红蛋白病(Hemoglobinopathy)及前列腺癌(Prostate cancer,PCa)的代谢及筛查标志物,以期建立标志物快速、高通量及低成本检测的新方法,实现对血红蛋白病及PCa的早期筛查及预防。方法:(1)以液相色谱—串联质谱(LC-MS/MS)技术为基础,研究干滤纸血片(Dried blood spot,DBS)样本微量血红蛋白提取的新方法,借助胰酶裂解血红蛋白,对Hemoglobinopathy患者血红蛋白进行分析,筛选和鉴定α地中海贫血(Hb H)、β地中海贫血、异常血红蛋白病(Hb E)等多种类型血红蛋白病的标志肽段,研究建立基于LC-MS/MS技术系统、高效筛查血红蛋白病的新方法。(2)利用LC-MS/MS技术和气相质谱技术(GC-MS)对PCa患者血液、尿液中的氨基酸、酰基肉碱以及有机酸等110余种代谢物进行了分析,并结合对不同类型PCa细胞及药物处理后各系细胞培养液的分析,筛选肿瘤特异性的代谢产物,并评价其用于PCa筛查及预后的临床价值。结果:(1)本研究收集各类血红蛋白病临床样本1600余例,建立了干滤纸血片(Dried blood spot,DBS)样本微量血红蛋白提取方法,并筛选和鉴定出多种类型的α地中海贫血(Hb H)、β地中海贫血、异常血红蛋白病(Hb E)的标志肽段,利用质谱技术对标志肽段进行定性、定量分析,初步建立了基于LC-MS/MS技术筛查血红蛋白病的新方法,并完成对新方法的方法学评价及应用评估。(2)通过对55例PCa患者血液、尿液中代谢物的分析,筛选出多种氨基酸、酰基肉碱及有机酸类特异代谢产物,初步评价证实了这些异常代谢物用于PCa筛查及分型的临床价值,并最终用体外实验证实了异常代谢物的肿瘤源性,为进一步建立筛查或诊断方法提供了依据。结论:(1)本研究所建立的LC-MS/MS技术系统、高效筛查血红蛋白病新方法用于血红蛋白病、特别是地中海贫血筛查,灵敏度和特异性均高于98%,采样速度快(<60秒/例),检测通量高,成本低廉。(2)本研究筛选出血液及尿液前列腺癌特异性的代谢产物,并进一步验证了所筛选异常代谢物的肿瘤特异性,初步揭示了PCa的代谢特征,为进一步探索PCa病理机制和治疗方法奠定了基础。