背景: 吗啡是慢性疼痛治疗(包括癌性痛和神经痛)治疗的最基本药物，但长时间应用后会诱导产生吗啡耐受，它是临床慢性疼痛治疗中的普遍而难于处理的问题之一。吗啡耐受严重影响慢性疼痛的治疗效果和患者生活质量。几十年来，学者们通过对吗啡激动受体以及相应的信号传导过程的研究，认为阿片受体丢失、胞内吞化、失敏感化、G蛋白磷酸化或与arrestin结合，以及NMDA受体或NO/NOS系统发牛改变等是吗啡耐受的主要原因。针对上述机制，学者们开展了大量吗啡耐受防治的研究，近年来部分文献表明真正作用于脑内阿片受体的吗啡浓度降低也是产生吗啡耐受的主要机制之一，这主要是由于吗啡长期作用机体后某些组织器官P糖蛋白(p-gp)表达增加而引起。 p-gp是由多耐药基因(MDR)编码的跨膜蛋白，其作为一种依赖ATP供能的大分子药物或毒物的溢出泵，可以把进入细胞内的药物或毒物排出细胞外。在大鼠和人类脑毛细血管内皮细胞腔面也表达大量p-gp，可以将药物从脑内排到脑外。许多阿片类药物包括吗啡等均是p-gp的特异性底物。p-gp可以限制吗啡进入脑内，使脑脊液/血浆游离吗啡浓度下降，并降低吗啡的镇痛作用。吗啡也是p-gp表达、合成的促进药，国外有研究证实长期应用吗啡后大鼠血脑屏障经Western blot检测p-gp过度表达，促进脑内吗啡外渗，这也是产生吗啡耐受的机制之一。抑制p-gp表达能够增强吗啡镇痛效果，延长吗啡镇痛时间，延缓吗啡耐受形成。本课题通过疼痛行为学测试和免疫组化的方法来研究大鼠慢性吗啡耐受过程中脑皮质血管内皮细胞P糖蛋白的变化，探讨P糖蛋白参与吗啡耐受的可能机制以及研究以P糖蛋白抑制剂红霉素逆转P糖蛋白介导的大鼠吗啡耐受效应，为临床治疗吗啡耐受提供实验依据。 目的: 研究大鼠慢性吗啡耐受过程中大脑皮质毛细血管内皮细胞P糖蛋白的变化。 方法: 雄性SD大鼠，体重250～280g，随机分为三组(n=6)：A组(慢性吗啡耐受模型组)、B组(生理盐水组)和C组(空白组)。全身慢性吗啡耐受水平的大鼠模型的建立采用连续7天，每天两次(8AM和6PM)皮下注射吗啡10mg·kg<-1>的方法。B组皮下注射10ml·kg<-1>的牛理盐水，C组则不予任何处理。用热辐射甩尾法进行疼痛学行为测试来测定大鼠出现甩尾反应的潜伏期(TFL阈值)，以确定吗啡耐受的形成，数据表达为最大镇痛百分率(MPE％)。取大鼠大脑灌注固定后行石蜡连续横切片，片厚为2μm行免疫组化染色，观察大脑皮质毛细血管内皮细胞P糖蛋白的表达情况。 结论:产生慢性吗啡耐受后，大鼠大脑皮质毛细血管内皮细胞P糖蛋白大量表达，而对照组显示不明显，本研究初步表明P糖蛋白参与吗啡耐受的发牛机制。