高血压是心血管疾病死亡的主要原因之一。高血压的病理过程常涉及动脉血管壁增厚、左室肥厚及心肌纤维化即心血管重塑的过程。血管壁重塑可引致高血压靶器官的损害，而高血压长期压力超负荷所引起的心脏结构改变即左心室肥厚，明显增加心脏事件的发生率和死亡率。高血压血管重塑主要包括血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖肥大、迁移及结缔组织含量增加等等。左心室肥厚是高血压病的主要并发症之一，其病理机制主要涉及心肌细胞增殖、肥大和间质纤维化，以及心肌细胞凋亡的过程，进而影响左心室的收缩和舒张功能。因此，高血压病除合理地控制血压外，改善心血管重塑也是一个重要的目标。 高血压病的病理过程与血管内皮功能紊乱密切相关。高血压以外周血管阻力增高为特征，血管系统既是外周阻力的调节器又是高血压的靶器官。高血压状态下血流切应力及血流搏动过程刺激血管内皮细胞，血管痉挛性收缩引起内皮细胞缺血缺氧以及氧自由基产生增加等等，均引起内皮功能损伤，而内皮损伤后造成各种血管活性物质和生长因子调控失常，内皮素(endothelin，ET)和血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)等血管收缩因子大量释放，而血管舒张因子主要是一氧化氮(nitrogen monoxide，NO)的合成释放不能相应增加甚或减少，导致血管结构和功能的改变。 研究表明血管重塑与VSMC增殖和细胞凋亡之间失衡有关。已知细胞增殖周期受细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor，CDKI)如p27的负向调控。p27结合并抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)活性，从而阻滞细胞增殖周期中DNA合成前浙江大学博士学位论文 阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心血管重塑的影响期（G卜向DNA合成期旧）的转变。小G蛋白Rh。A经信号转导通路激活后通过减少p27蛋白表达而促进VSMC生长与分化，甚或超过细胞凋亡，终致动脉血管壁增厚。 甲羟戊酸通路在细胞生长中起重要作用。甲羟戊酸是3羟基－3甲基戊二酚辅酶Am＊卜C“）还原酶作用的产物，是所有类异戊二烯的前体。甲羟戊酸的中间产物一类异戊二烯是多种调节蛋白如小 G蛋白 Ras和 Rho翻译后修饰的一个重要因子。RhOA经信号转导通路激活后可促进VSMC生长与分化，noA的高表达可增加高血压血管反应性，而细胞内信号转导蛋白Ras活化可引致VSMC增殖、肥大及心肌细胞肥大。最近研究表明，HMG－COA抑制剂：他汀类药物如阿托伐他汀（atorvastatin，ATV）具有抑制细胞增殖与迁移及促进细胞凋亡的双重效应，该作用可能与阻滞细胞增殖周期 GI和 GZ／M期有关，同时还显著改善内皮功能，上述作用均与其降低血浆胆固醇主导作用无关。他汀类药物非调脂作用机制的研究提示：ATV有可能在改善高血压心血管重塑过程中发挥积极的作用。上述作用机制可能涉及：首先，ATV可能通过恢复NO与ET。Aug 11的平衡，逆转血管内皮功能失调，改善内皮功能；其次，ATV有可能通过减少 nOA活性和表达，使 VSMC p27蛋白表达上调，导致 VSMC退出细胞增殖周期，同时促进其凋亡，从而逆转血管重塑过程中细胞生长和细胞凋亡间的失衡状态。 自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）大鼠长期压力超负荷和增龄对心肌细胞、VSMC的作用在许多方面与人类高血压病相似，对SHR心血管重塑发生机制及其防治的研究，必将为探明人类高血压病心血管重塑发生机制及其临床防治措施提供有益的实验依据。 目的 本实验以SHR为模型，观察SHR主动脉和左心室重塑的特征，以及主动脉平滑肌细胞hortic smooth muscle cell，ASMC）凋亡和 p27蛋白表达的情况，观察血浆内皮素 1（ET－1）水平、主动脉组织一氧化氮合酶（nitric oxidesynthase，NOS）活性的变化特点，以及左。乙室。O肌细胞肌浆网钙泵（sarcoplasmicreticulum C／”－ATPase，SERCA）的活性，探讨 ATV是否通过促进 ASMC凋亡，引致 ASMC p27蛋白异常表达、血浆 ETl水平和主动脉组织NOS活性以及左 心室SERCA活性的改变，从而影响动脉收缩压和高血压病心血管重塑的过程。 二浙江大学博士学位论文 阿托伐他订对自发性高血压大鼠心血管重塑的影响 材料与方法 选择8周龄健康雄性SHR 12只，体重115叫（平均体重118139）以及同周龄和体重的健康雄性WIStar KyotO大鼠（WKY）6只，随机分为 ATV组（n—6）和蒸馏水组（distilled water，DW组，n—6），并以正常血压大鼠（WKY）作为对照组。ATV组大鼠给以ATV60mg．kg－‘．d”’）加 lml蒸馏水灌胃10周。观察给药前、给药4周及给药10周后大鼠尾动脉收缩压的变化。给药 10周后，所有大鼠用用戊巳比妥钠腹腔注射麻醉后，抽取动脉血约 4mL，测定血浆ET－1、血清总月 固醇k。tdchdesterd，TC）、总甘油二酯（mglycendes，TG）及高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。同时，小心取出胸主动脉约Zcm、腹主动脉