来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂,已被美国FDA批准,用于晚期乳腺癌一线治疗以及乳腺癌的二线治疗。目前,市场上主要是口服制剂,由于口服给药后体内血药浓度较高,循环系统中雌激素水平的快速降低常引起热潮红和骨损伤等不良反应,并且口服制剂需每日给药,给长期治疗带来不便。本研究中将来曲唑制成直接贴覆于乳房并可定位释药的透皮贴剂,不仅可以有目的地抑制乳腺组织中的芳香化酶活性,达到有效治疗乳腺癌的目的,而且还能避免因口服而引起的不良反应,更能延长作用时间,减少给药次数,提高病人的服药顺应性。目前尚无来曲唑经皮给药制剂的文献报道,本文对来曲唑定位释药的透皮贴剂的可行性进行了探讨。建立了高效液相色谱法来测定体外来曲唑的含量,并测定了来曲唑与经皮吸收密切相关的重要参数,即油／水分配系数。结果表明来曲唑的油水分配系数log Poct/water为1.73,较适合制成经皮给药制剂。选用水平双室扩散池,使用大鼠离体皮肤作为透过屏障,来考察来曲唑的体外经皮透过性。首先考察在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)溶液中,不同的经皮促透剂对来曲唑的透过性影响,其次研究乙醇和丙二醇的促透作用,进而考察了五种有机酸的促透作用。结果表明,在IPM中加入经皮促透剂后,来曲唑8小时的累积透过量都不同程度的增加,其中N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的促透效果较好,使来曲唑的累积透过量增加了4.29倍,并且呈现浓度依赖关系,但当其浓度大于5%时,则促透作用明显减弱。丙二醇和乙醇均能明显促进来曲唑的经皮透过,乙醇的促透作用更强。随着乙醇用量的增加,促透作用逐渐增强。所用的五种有机酸中,马来酸的促透作用最强,然后依次是柠檬酸,琥珀酸,富马酸和乳酸。采用水平双室扩散池,以大鼠腹部皮肤为透过屏障,用单因素考察方法优化来曲唑透皮贴剂处方,最终确定贴剂的优选处方为：质量分数为1.5%来曲唑、10%氮酮、5%丙二醇和DURO-TAK(?)87-4098型号的压敏胶。将其较优处方的透皮贴剂贴覆于雌性大鼠的腹部剃毛区域,在雌性大鼠体内稳态血药浓度的实测值与通过体外渗透数据计算出来的预测值非常的接近,表明优选出来的来曲唑透皮贴剂具有良好的体内外相关性。以贴剂的初黏力、持黏力及剥离强度为考察指标,并以贴剂的含量和体外释放度作为检测指标,进行来曲唑透皮贴剂的质量研究,为质量控制提供依据。以雌性小鼠为研究对象,采用高效液相色谱法测定在不同时间点各组织样品中的药物浓度,考察来曲唑透皮贴剂和口服混悬液在小鼠血液和局部组织如皮肤、肌肉的分布。结果表明,贴剂组在小鼠腹部皮肤和肌肉中具有持续的药物浓度并且显著高于口服给药组,然而血浆中药物浓度明显低于口服给药组。证明来曲唑透皮贴剂具有定位释药特性,局部给药后在获得较高的局部组织浓度的同时避免了较高的血药浓度。以上试验结果进一步说明了来曲唑定位释药透皮贴剂的实用性、科学性和可行性,达到了论文工作的预期目的。