首先,本文分别应用分子动力学模拟实验及MM-PBSA方法研究了ecFabH单体及4VM类衍生物存在时复合物体系的RMSD、Rg、RMSF、蛋白二级结构、关键残基质心距及相对结合自由能随模拟时间变化规律。其次,从ChemDiv库中筛选FabH抑制剂,借助FAF-DRUGS3进行ADME/T预测,采用多种分子对接软件进行结合能评价,筛选得到35个具有潜在成药性且结合能较低的分子,以此总结出FabH抑制剂应有的结构特性。最后,基于本组历年来合成的数百个有抗菌生物活性的化合物与FabH进行分子对接筛选,选取结合能较低且结构合适的化合物,基于此新设计一系列新型FabH抑制剂并进行对接筛选,经过进一步改造得到目标化合物125,并分别选取化合物A6、95、125进行分子动力学模拟实验,研究其微观作用机制。分子动力学研究表明:无抑制剂存在时,FabH单体体系稳定性较差,活性口袋残基波动较大,FabH活性口袋处α螺旋有轻微向外扩张趋势,以便为了底物或配体更好的进入。当抑制剂4VK、4LB、4VL或4VM存在时,均可使FabH活性口袋入口处α螺旋收紧,从而阻挡底物乙酰-CoA的进入,尤其是4VM既可与活性位点残基形成氢键结合等相互作用,又能很好地占据本该属于底物乙酰-CoA的位置,这种“雀占鸠巢”的稳定结合作用,决定了其可作为一个高效的FabH抑制剂。虚拟筛选得到的化合物在结构上有如下特征:抑制剂在活性位点附近的部分,含有氢键供体或受体部分,能与FabH酶的活性位点催化三联体Cys112-His244-Asn274形成氢键作用,相当于产生一个“锚”结构,将其牢牢固定在催化三联体附近,抑制剂的其余部分沿着细长的活性口袋向外延伸,并可与附近残基作用,抑制剂末端部分最好也含有氢键供体或受体,以便能和通道入口处富含Arg的区域结合,从而产生更加紧密的结合,牢牢占据活性通道而阻止酶底物乙酰-CoA的进入,达到抑制效果。新设计得到的FabH抑制剂125与ecFabH有很高的亲和性,分子动力学模拟实验证实,发现FabH活性口袋处残基Trp32、Ile33、Arg36、Thr37、Ile155、Ile157、Met207、Asn210、Val212、Phe213、Asn247、Phe304在抑制剂结合中有重要作用,化合物125可很好的与上述残基形成相互作用,可基于此利用模板定位法、原子生长法及分子碎片法等全新药物设计方法,设计出新型FabH抑制剂。