盐酸青藤碱醇质体制备及在电致孔条件下的经皮释药规律研究

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中药常规透皮释药方式具有避免首过效应,长期维持稳定给药速率的特点,但同时存在药物经皮吸收效率低下与生物利用度不足的技术瓶颈,很难满足临床对于危重病、急性病的治疗。因而,经皮给药释药系统的研究热点是如何提高药物的经皮吸收效率。醇质体是一种新型纳米经皮给药载体,具有控缓释、性质稳定、透皮吸收效率高与滞后时间短的优点,适用于生物半衰期短、口服生物利用度低中药的经皮释药;醇质体主要是通过自身的变形作用而穿过皮肤上存在的微孔,但皮肤上本身存在的微孔道相对较为稀疏。瞬间高压电脉冲(电致孔)则是利用脉冲电场的瞬间高能量使皮肤脂质双分子层产生暂时性的、可逆性的、亲水性孔道,从而利于药物通过皮肤吸收的新型释药技术。鉴于此,本研究提出将瞬间高压电脉冲技术与醇质体联合应用于药物的经皮释药,以提高药物经皮吸收效率,解决常规透皮释药方式存在药物经皮吸收效率低下与生物利用度不足的技术瓶颈。据此,本文以盐酸青藤碱为模型药物,研究了盐酸青藤碱醇质体的制备处方及工艺,并考察了其药剂学性质;考察了瞬间高压电脉冲的电学参数对于盐酸青藤碱醇质体经皮释药行为的影响规律,并优化出最佳的电学参数;评价了醇质体用于透皮给药的安全性,从而得出以下结论:(1)采用乙醇注入法成功地制备了盐酸青藤碱醇质体,包封率为(67.11±1.77)%;透射电镜(TEM)显示盐酸青藤碱醇质体外观为圆球型或椭圆球型,具有层状囊泡结构;激光动态散射法测定其Zeta电位为(-54.1±2.3)mV,平均粒径为(98.6±7.5)nm;温度与储存时间对于盐酸青藤碱醇质体的包封率无显著影响,表明其稳定性良好。(2)体外释药行为及经皮给药研究结果表明,盐酸青藤碱醇质体48h的累积释药率为73.1%,表明其具有良好的缓释效果;醇质体24h经皮累积渗透量为275.44μg/cm2,分别是水溶液、空白醇质体与药物混合物及普通脂质体的3.90、2.57、2.18倍(P<0.05),表明醇质体能够显著提高盐酸青藤碱的经皮吸收效率。(3)在瞬间电脉冲作用下,盐酸青藤碱醇质体在6h的经皮累积渗透量为1178.64μg/cm2,是盐酸青藤碱醇质体的10.22倍(P<0.01);表明瞬间电脉冲与醇质体联合应用具有显著的协同作用,能够极大地提高药物的经皮吸收效率。(4)皮肤急性毒性、刺激性试验、过敏试验与黏膜纤毛毒性试验结果表明,盐酸青藤碱醇质体经皮及经鼻给药安全无毒。通过本文研究可知,瞬间高压电脉冲与醇质体联合应用具有显著的协同作用,能够极大地提高药物经皮吸收效率,能够克服常规透皮释药方式存在的药物经皮吸收效率低下与生物利用度不足的技术瓶颈;从而为经皮给药释药系统提供了一种新型高效安全的经皮给药方法,同时为经皮给药治疗危重病、急性病提供了可能性,并为同类研究提供了思路借鉴。因此,具有广阔的应用前景。
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