【摘 要】
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蛋白磷酸酶PP2A是主要的丝氨酸/苏氨酸特异性磷酸酶,在真核生物中占到50%以上丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性。蛋白磷酸酶PP2A的全酶由3个亚基构成:结构亚基A,催化亚基C和调节亚基B。结构亚基以2种异构体形式存在即PP2A-Aα亚基和PP2A-Aβ亚基。结构亚基A为催化亚基C和调节亚基B提供了结合的支架和平台,因此在PP2A发挥活性时起着非常重要的作用。PP2A-Aα和PP2A-Aβ基因发生突变会导
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蛋白磷酸酶PP2A是主要的丝氨酸/苏氨酸特异性磷酸酶,在真核生物中占到50%以上丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性。蛋白磷酸酶PP2A的全酶由3个亚基构成:结构亚基A,催化亚基C和调节亚基B。结构亚基以2种异构体形式存在即PP2A-Aα亚基和PP2A-Aβ亚基。结构亚基A为催化亚基C和调节亚基B提供了结合的支架和平台,因此在PP2A发挥活性时起着非常重要的作用。PP2A-Aα和PP2A-Aβ基因发生突变会导致人类的多种疾病,如癌症等。目前关于PP2A-Aα和PP2A-Aβ基因是如何被细胞内和细胞外因子调控的还知之甚少。在本研究中我们克隆了小鼠PP2A-Aα基因的启动子,构建了一系列从5′端删除部分序列的突变体和定点突变转录因子Ets-1,CREB,AP-2α和Sp1结合位点的突变体,并用这些质粒转染ARPE-19和FHL124细胞后用双荧光报告基因系统检测了其各自的相对荧光素酶的活性。我们的实验结果表明:（1）转录因子Ets-1,CREB,AP-2α和Sp1在ARPE-19和FHL124细胞系中都有表达;（2）小鼠PP2A-Aα基因的启动子无TATA框但有CAAT框,其活性区域主要在-625到+52区;（3）将与转录因子Ets-1所结合的序列突变后,其相对荧光素酶活性大大下降,约为野生型核心启动子A5荧光素酶活性的40%;（4）将与转录因子CREB所结合的序列突变后,其相对荧光素酶活性亦大大下降,约为野生型核心启动子A5荧光素酶活性的50%;（5）将与转录因子AP-2α所结合的2个位点的序列都突变后,其相对荧光素酶活性亦下降,约为野生型核心启动子A5荧光素酶活性的80%;（6）将与转录因子Sp1所结合的序列突变后,其相对荧光素酶活性增强,约为野生型核心启动子A5荧光素酶活性的120%。（7）转录因子Ets-1,CREB,AP-2α和Sp1的剂量依赖型荧光素酶的实验结果也显示:随着转入表达Ets-1,CREB,AP-2α蛋白的质粒的增加,PP2A-Aα核心启动子活性得到增强;随着转入表达Sp1蛋白的质粒的增加,小鼠PP2A-Aα核心启动子活性减弱。这进一步说明转录因子Ets-1,CREB和AP-2α能正向调节小鼠PP2A-Aα基因的表达,转录因子Sp1能负向调节PP2A-Aα基因的表达。（8）凝胶迁移滞后（EMSA）实验结果证实转录因子Ets-1,CREB,AP-2α和Sp1在体外都能结合到小鼠PP2A-Aα基因的启动子上的相应序列;（9）染色质免疫沉降（ChIP）的实验结果在活体细胞中证实了转录因子Ets-1和CREB能结合到小鼠PP2A-Aα基因的启动子上。总之,我们的研究结果显示多个转录因子共同调节着小鼠PP2A-Aα基因的表达。
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