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研究背景脑卒中是全球性的公共卫生问题。在中国,脑卒中是导致死亡和残疾的首位原因。目前我国脑卒中发病率仍以8.7%的速率增长,其中缺血性脑卒中约占78%。由于传统的危险因素只能解释部分脑卒中的病因,因此需要关注识别新的危险因素,特别是可干预的危险因素,为脑卒中的全面防治提供新的治疗靶点和策略。近期研究发现,肠道菌群组成和代谢潜力改变是心血管疾病发生发展的促进因素。其中,氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide,TMAO）,一种肠源性代谢物,被证实具有致动脉粥样硬化的作用。TMAO是由膳食来源的磷脂酰胆碱（卵磷脂）及其他含有三甲胺的物质（如胆碱、左旋肉碱和甜菜碱等）通过肠道菌群的作用分解代谢为三甲胺（trimethylamine,TMA）,TMA吸收入血后经肝脏中的黄素单加氧酶（flavin containing monooxygenase,FMO,其中起主要作用的是FMO3）的作用下氧化生成。甜菜碱（N,N,N-trimethylglycine）,TMAO的代谢前体之一,可以提供甲基催化同型半胱氨酸代谢为甲硫氨酸并影响DNA和组蛋白甲基化。血同型半胱氨酸水平升高与心脑血管疾病发生风险密切相关。既往关于TMAO及其代谢前体和心脑血管疾病的研究主要在西方发达国家进行且研究终点几乎均是包括死亡、心肌梗死、脑卒中或心衰等在内的复合心血管事件。目前尚不清楚TMAO及其代谢前体水平是否与脑卒中发生风险相关。研究目的在无脑卒中和心肌梗死病史的高血压患者中,探讨血清TMAO及其代谢前体水平与首发脑卒中的相关性,并探讨潜在的修饰因子。研究方法本研究人群来源于中国脑卒中一级预防试验（China Stroke Primary Prevention Trial,CSPPT）。CSPPT是一项随机双盲对照临床试验,从2008年5月19日至2013年8月24日在中国的江苏省和安徽省的32个研究中心进行,纳入了 20702名45-75岁基线无脑卒中和心肌梗死病史的高血压受试者,目的是验证依那普利片叶酸治疗降低中国成人高血压患者首发脑卒中风险的疗效优于单用依那普利。在平均4.5年（中位数,四分位间距为4.2-4.7年）的治疗期间,一共发生了 637例首发脑卒中事件（包括515例缺血性脑卒中,120例出血性脑卒中,2例不确定性卒中）,其中依那普利叶酸组发生282例（2.7%）,依那普利组发生355例（3.4%）。研究结果表明:与单用依那普利相比,依那普利叶酸治疗能显著降低中国高血压人群21%的首发脑卒中风险（风险比[harzad ratio,HR],0.79;95%CI,0.68-0.93;P=0.003）。本研究采用巢式病例对照研究设计（Nested case-control study,NCC）,病例组为脑卒中患者,对照组按照年龄（相差不超过1岁）、性别、治疗组别、研究中心相同且未发生脑卒中终点的原则以1:1比例进行匹配。研究终点包括首发脑卒中,首发缺血性脑卒中及首发出血性脑卒中。本研究分两部分阐述:第一部分:探讨血清TMAO水平与脑卒中的相关性。最终纳入基线血清TMAO数据完整的622对病例对照进行分析。第二部分:探讨血清甜菜碱水平与脑卒中的相关性。最终纳入基线血清甜菜碱数据完整的622对病例对照进行分析。研究结果第一部分:校正胆碱、左旋肉碱及其他重要协变量（包括基线及治疗期间的平均收缩压）后,首发脑卒中风险随TMAO水平的增加而增高（TMAO的自然对数值每增加1个单位:优势比[oddsratio,OR],1.22,95%可信区间[95%CI]:1.02-1.46）。与TMAO水平处于最低三等分组（＜1.79μmol/L）者相比,TMAO水平处于第二三等分组（TMAO≥1.79μmol/L）及最高三等分组（≥3.19 μmol/L）者的首发卒中风险均显著增加,OR值分别为1.34（95%CI:1.00-1.81）和1.43（95%CI:1.02-2.01）。亚组分析显示,叶酸水平对TMAO与首发脑卒中风险的相关性存在修饰效应。在叶酸水平≥7.7 ng/mL（中位数）的受试者中,TMAO水平升高（TMAO≥1.79 μmol/L）显著增加首发脑卒中风险 85%（OR,1.85;95%CI:1.24-2.78）;而在叶酸水平＜7.7 ng/mL的受试者中,TMAO水平升高（TMAO≥1.79μmol/L）与首发脑卒中风险无显著相关性（OR,1.01;95%CI:0.67-1.53）,交互作用p值=0.030。然而,未观察到胆碱（OR,1.05;95%CI:0.68-1.64）和左旋肉碱（OR,1.05;95%CI:0.60-1.85）与首发脑卒中风险的显著关系。第二部分:血清甜菜碱水平和缺血性脑卒中发生风险呈U型关系。当血清甜菜碱浓度＜77.7 μmol/L时,缺血性脑卒中风险随甜菜碱浓度增加而下降（甜菜碱浓度每增加10 μmol/L:OR,0.87;95%CI:0.77-0.99）;当血清甜菜碱浓度≥77.7μmol/L时,缺血性脑卒中风险随甜菜碱浓度增加而增高（甜菜碱浓度每增加10μmol/L:OR,1.17;95%CI:1.01-1.36）。然而,甜菜碱对出血性脑卒中没有明显的作用（甜菜碱浓度每增加 10μmol/L:OR,0.98;95%CI:0.82,1.17）。研究结论1.在中国高血压人群中血清TMAO水平与首发脑卒中风险呈显著正相关关系。2.在中国高血压人群中血清甜菜碱水平与首发缺血性脑卒中呈U型关系,拐点为77.7μmol/L,过高或过低的甜菜碱浓度均会增加首发缺血性脑卒中风险。如果研究结果进一步得到证实,将为脑卒中的防治提供新的治疗靶点和策略。