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目的探讨幼年大鼠慢性进展性肾小管间质损伤过程中,NIK/NF-κB信号通路介导的MCP-1的表达与慢性肾小管间质纤维化的相关性,从分子水平揭示肾小管间质纤维化的发生机制;并探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)对该病的干预作用,从而为相关疾病的临床靶向治疗提供进一步的实验性理论基础。方法选择2-3周龄雄性Wistar大鼠80只,体重80g～100g(由山西医科大学医学实验动物中心提供),随机分为对照组(28只)、UUO未治疗组(28只)、UUO治疗组(24只)。适应性饲养3天后建立UUO模型,UUO组行左侧输尿管结扎术,对照组实行假手术:只分离输尿管不结扎,UUO治疗组于术后的第二天给予ACEI+ARB联合治疗,假手术与未治疗组给予等量的生理盐水灌胃,每组于术后第3d、7d、14d、28d分批处死相同的大鼠(每组6-7只)作为实验观察的时间点。于不同时间点杀鼠切取左肾组织用于常规病理分析及免疫组化染色检测NIK、NF-κB(P65/Rel-A)、IκB、MCP-1蛋白的表达,并应用IPP图象分析系统进行平均光密度值的测定,所有结果用均数士标准差表示,数据应用SPSS11.5统计软件处理,采用完全随机分组单因素方差分析,相关分析。结果①各组大鼠肾组织石蜡切片经HE染色,光镜下观察肾组织常规病理,结果提示:对照组肾脏结构正常,肾小管排列紧密、整齐,小管基底膜光滑、连续,小管间质区无炎性细胞浸润。UUO未治疗组术后3d,肾间质水肿,远端小管扩张,肾小球结构正常;术后7d,肾间质炎性细胞局灶或弥漫性浸润,肾小管轻度扩张;术后14d,肾间质炎性细胞弥漫性浸润,局灶性加重,肾小管不同程度扩张,小管细胞空泡变形、基底膜增厚断裂,小管间质区面积增大,肾间质轻度纤维化,;术后28d,肾小管间质病变继续加重,肾间质炎性细胞仍呈弥漫性浸润,肾小管大量塌陷,残存小管细胞基底膜明显断裂、萎缩,肾间质明显纤维化。治疗组与未治疗组同时间比较,肾小管间质病变程度明显减低(P＜0.05)。②免疫组化染色:对照组大鼠肾组织NIK、NF-κB(P65/Rel-A)、IκB、MCP-1蛋白表达于肾小管上皮细胞胞浆中,各时间点变化无显著性差异(P均＞0.05);在未治疗组大鼠肾组织中,NIK、NF-κB(P65/Rel-A)、MCP-1蛋白表达随着实验时间的持续呈增加趋势,且间质细胞内也有表达,组内比较差异有显著性(P＜0.05),各指标在UUO术后第3天表达开始增高,14天时达到高峰,4周时表达有所下降,而治疗组大鼠肾组织中上述蛋白的表达与未治疗组各时间点比较明显降低(P＜0.05),但仍高于对照组(P均大于0.05);而IκB蛋白在未治疗组的表达呈逐渐下降趋势,各时间点比较差异有显著性(P＜0.05);治疗组大鼠肾组织中,上述指标的变化减弱,差异有显著性(P＜0.05)。③未治疗组大鼠NIK、NF-κB(P65/Rel-A)、MCP-1蛋白表达两两之间相关系数r均大于0.7,呈高度正相关关系(P均＜0.05),而IκB与NIK、NF-κB(P65/Rel-A)、MCP-1之间的相关系数r均小于0,呈负相关(P＜0.05)。结论本实验结果提示UUO幼年大鼠梗阻性肾间质损伤进展中,NIK/NF-κB信号传导途径发挥重要的作用;所测目标分子NIK、NF-κB、MCP-1表达的高度相关性,提示在梗阻性肾小管间质损伤过程中可能存在着AngⅡ—NIK—NF—κB—MCP-1一条生物信号途径;在梗阻性肾病中,早期应用ACEI+ARB联合治疗可延缓肾间质纤维化的进展。