COX-2、p53在前列腺癌组织中的表达及其临床意义

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研究背景:前列腺癌(prostatic carcinoma, PCa)在老年男性中发病率高,公认为是老年性疾病,其具有病因复杂、发病部位隐蔽、潜伏期长等特点,在欧美占男性生殖系统中恶性肿瘤的首位,死亡率排名第二,仅次与肺癌。。但随着人群平均寿命的延长导致我国人口老龄化比例增大、饮食结构的改变,加上医疗技术的不断完善进步,我国前列腺癌的发病率较以往呈明显上升的趋势。。目前治疗前列腺癌的手段包括:前列腺癌根治手术,放射治疗,内分泌治疗及化学药物治疗。早期手术治疗是根治前列腺癌的根本方法,但对于临床上诊断为晚期的前列腺癌,发现时肿瘤大多数已经发生了体内的远处转移,从而失去了最佳的手术治疗时机,大大增加了治疗的难度。因此,现阶段需要获得一种精确、有效的诊断方法或分子标记来早期筛查和诊断前列腺癌,指导临床诊断和治疗工作,已显得越来越重要。环氧化酶(Cycloxygenase,COX),又称为前列腺素H合成酶(prostaglandin Hsynthase,PGHS),它是一个在花生四烯酸生物合成前列腺素(PG)过程中发挥着重要作用的限速酶,它能够将花生四烯酸代谢成各种PG产物,从而参与机体的多种病理生理过程,如炎症、免疫应答、发热等。根据研究已证实,细胞中至少存在两种COX的编码基因,即COX-1及COX-2。在维持人体正常生理功能中COX-1起着重要作用,它参与了机体炎症反应、肾脏血流调节、胃肠道粘膜保护等生理过程。而COX-2则与人类许多癌前病变和恶性肿瘤的发生、进展有着密切联系。研究表明,COX-2与肿瘤间有着千丝万缕的联系。已有报道COX-2在人体多数恶性肿瘤和癌前病变高度表达,如在肺癌、结肠癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌等恶性肿瘤中有着40%—80%的高表达率;而在肿瘤血管内皮细胞和临近肿瘤浸润部位的正常组织也发现有COX-2表达;所以,COX-2已成为当前肿瘤研究的新靶点。P53基因被发现有野生型(wt-p53)和突变型(mt-p53)两种类别,其中wt-p53被认为是重要的抑癌基因,wt-p53可以通过抑制细胞复制和诱导细胞凋亡,从而保持细胞基因组数量的稳定性,它的突变与失活在肿瘤的生长、浸润过程中发挥着重要作用,在抑制细胞恶性增殖和维持细胞正常生长中起着关键作用。P53失活大部分表现为mt-p53过度表达。当wt-p53基因突变为mt-p53时,突变型p53蛋白就失去了正常的对细胞的抑癌作用,反过来促进正常细胞过度增殖向恶心肿瘤转化,研究表明,p53基因可能与多种人类恶性肿瘤的发生、发展密切相关。而最近研究表明,P53与COX-2表达关系密切,目前尚未有关于两者联合研究的文献报道,因此联合检测P53与COX-2在前列癌中的表达情况,对了解它们在前列腺癌发生发展、诊断预后中的作用有重要意义。目的:通过采用免疫组化、RT-PCR技术测定不同病理及临床分期中前列腺癌组织及癌旁前列腺组织中COX-2,p53蛋白的表达情况,并结合前列腺癌患者临床与病理因素,联合探讨COX-2、p53基因在前列腺癌诊断、预后等方面的意义。方法:选取广州市第一人民医院2004-2009经手术治疗的158例泌尿外科前列腺疾病患者,调取临床病历、组织标本,同时选取前列腺癌组织、瘤旁无瘤组织、前列腺增生组织,进行COX-2的免疫组化染色、RT-PCR检测,结合患者临床资料(年龄、血清PSA水平、Gleason评分、肿瘤分期、淋巴结转移、3年、5年生存率),所得数据应用SPSS13.0统计软件包进行进行统计学分析。结果:免疫组化结果显示COX-2、p53在前列腺癌组织、前列腺增生组织、正常前列腺组织表达强度依次下降,且与前列腺癌患者Gleason评分、肿瘤分期、淋巴结转移、3年、5年生存率相关。在前列腺癌组织中COX-2mRNA、p53mRNA表达水平明显高于前列腺癌瘤旁无瘤组织通过RT-PCR得到验证,进一步验证在前列腺癌组织细胞中COX-2mRNA、p53mRNA呈特异性表达。结论:通过本课题研究,探求COX-2、 p53与前列腺癌的相关性,证实COX-2、p53与前列腺癌的发生、进展、侵袭、预后密切相关,对前列腺癌患者具有早期诊断、预防、治疗以及判定预后的价值,有望成为一种具有临床实用意义肿瘤标志物。COX-2、p53两种蛋白在PCa组织中的表达存在正性相关,二者联合检测可为前列腺癌发生发展及预后预测提供一定的参考价值。
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