PFOS是一种八碳全氟有机化合物,因其具有独特的理化特性,自上世纪50年代以来一直被广泛应用于工业生产和日常用品制造。研究表明,PFOS在环境(如水体和土壤)中分布极为广泛,因为其生物富集的特性,已在多种野生动物和人体中检出。由于其巨大的危害,美国环保署于2000年发布了针对PFOS的禁令。但目前世界上仍有许多其他国家在生产PFOS,其环境危害仍然不容小觑。因为PFOS可以穿过胎盘屏障并从乳汁中分泌,其发育毒性正受到越来越多的关注。科学研究表明,发育期PFOS暴露能引起实验动物出生体重降低,并对肝脏、心脏、肺、代谢、免疫和神经系统等产生毒性。近年来,已有流行病学研究揭示,发育期PFOS暴露可能与子代糖脂代谢紊乱有关,但目前还缺乏发育期PFOS暴露对子代糖脂代谢毒性的动物实验研究。此外,虽然PFOS的神经发育毒性已得到证实,但其与其他神经发育影响因素(如高脂饮食)共同暴露后的协同作用目前尚属未知。本文拟用胚胎期和哺乳期PFOS暴露研究其对大鼠糖脂代谢稳态的可能影响,并探索发育期PFOS暴露与成年期高脂饮食相结合造成的协同神经毒性,以为评价该化合物的潜在健康影响提供实验和理论基础。目的：观察发育期PFOS暴露对成年子代大鼠糖代谢稳态的影响。方法：30只Wistar孕鼠随机分成对照组、0.5mg/kg/天PFOS染毒组、1.5mg/kg/天PFOS染毒组,从GD 0天到PND 21天,每天灌胃一次。分别在PNDO天和PND21天分批处死幼鼠,收集血液,采用高效液相-串联质谱技术检测血液和肝脏中PFOS浓度；在断乳后第5周、9周、13周和17周,眼眶取血后测量大鼠空腹血糖值。在断乳后10和15周,检测并计算大鼠口服糖耐量值(OGTT)。采用放射免疫法检测断乳后10周和18周血清空腹胰岛素水平,ELISA检测第18周脂联素值。在出生后22周处死大鼠,称量大鼠肝脏及性腺旁脂肪重量,并保存大鼠肝脏,用于荧光定量PCR,再用4%多聚甲醛固定大鼠胰腺,用于胰腺免疫荧光检测。结果：PFOS暴露组大鼠自出生后到断乳后第8周,体重均显著低于对照组。肝脏和血液中PFOS呈剂量依赖方式升高,PND21天幼鼠肝脏和血清的PFOS浓度高于PNDO天幼鼠。发育期PFOS暴露并未对大鼠空腹血糖值造成显著性影响,但可使子代大鼠葡萄糖耐量受损。发育期高剂量PFOS暴露可使子代大鼠成年后血清胰岛素浓度升高,脂联素浓度降低,并增高大鼠的胰岛素抵抗程度。QPCR检测结果显示,PFOS下调降糖基因G6P的表达,但对升糖基因PEPCK的表达无明显影响。结论：发育期PFOS暴露可以干扰大鼠成年后糖代谢稳态,使之出现胰岛素抵抗并增大其罹患糖尿病和代谢类疾病的潜在风险。目的：观察发育期PFOS暴露是否可以导致成年子代大鼠脂质代谢紊乱并增大其脂肪肝发病风险。方法：30只SD孕鼠随机分成对照组、0.5mg/kg PFOS组、1.5mg/kg PFOS组,从GD0天到PND21天,每天灌胃一次。在仔鼠断乳后第10、18周分别检测血清中血清甘油三酯及总胆固醇浓度,并采用放射免疫法检测10和18周血清瘦素浓度；在出生后22周处死时,4%多聚甲醛固定肝脏、心脏、肌肉和脂肪等组织。分别对肝脏、肌肉和心脏进行油红O染色,对脂肪组织进行HE染色,并对脂肪细胞的面积进行分析,荧光定量PCR分析脂肪代谢相关基因。结果：发育期PFOS暴露对血清甘油三酯和总胆固醇水平无显著影响,但其可导致血清瘦素浓度增高,肝脏脂质沉积增多,性腺旁脂肪重量增加,并上调ACC1、SCD1、FAS等脂肪合成酶与LXR、ChREBP、SREBP-1C等转录因子的表达。结论：发育期PFOS暴露可以干扰子代大鼠成年后的脂质代谢稳态,并增大其罹患肝脏脂肪变性的风险。目的：观察发育期PFOS暴露与成年期高脂饮食联合作用对成年子代大鼠神经系统的影响,判断二者有无协同作用。方法：60只Wistar孕鼠随机分成对照组、0.5mg/kg PFOS组、1.5mg/kg PFOS组,从GD0天到PND21天,每天灌胃一次。在子代大鼠断乳后随机分入正常饮食和高脂饮食组；出生后22周麻醉处死大鼠,分离海马。QPCR检测神经营养因子、炎症和凋亡相关基因表达变化；WB检测神经营养因子、炎症和凋亡相关蛋白含量；4%多聚甲醛固定大脑,利用尼氏染色.TUNEL染色和BDNF、GFAP、Caspase-3等免疫组化染色检查大鼠海马组织结构变化,并观察炎症与凋亡效应。结果：PFOS联合高脂饮食暴露降低了海马BDNF的表达,并伴有Gap-43、Syn、Syp的表达下调；发育期PFOS暴露加重了高脂饮食介导的海马炎症反应,包括成星形胶质细胞反应性激活和前炎症细胞因子表达增加；PFOS暴露还加重了高脂饮食暴诱导的海马神经细胞凋亡。结论：发育期PFOS暴露可与成年期高脂饮食暴露产生协同神经毒性,其机制可能与协同暴露加重海马炎症反应,并降低BDNF表达从而激活神经细胞凋亡有关。