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背景目的:多西他赛（docetaxel,DTX）是一种半合成的抗肿瘤药物,广泛用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和激素依赖的转移性前列腺癌。DTX治疗窗窄、药代动力学和不良反应发生率的个体间差异大,不同病理生理因素均可能影响DTX药动学和ADR。我们研究DTX的药动学特征及其在中国乳腺癌中的不良反应特点,并进一步研究相关的影响因素,为临床安全合理用药提供参考。方法:第一部分以紫杉醇为内标,建立LC-MS/MS法测定人血浆中DTX浓度;收集2例乳腺癌术后化疗的女性患者,静脉滴注DTX 75 mg·m-2,在静脉滴注DTX开始后2、4、7、10、24、48、72 h采集血样,采用建立的LC-MS/MS法测定血浆中DTX浓度并计算药代动力学参数。第二部分选取经颈静脉单剂量注射DTX 5mg/kg的17例SD雄性大鼠,采集给药前和给药后15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、12 h的静脉血,LC-MS/MS法测定血浆中DTX浓度并计算药代动力学参数;超滤法得到大鼠血浆中DTX的游离浓度和游离分数fu;ELISA法测定大鼠血浆中AAG浓度;分析游离分数fu和AAG对大鼠DTX药动学参数的影响。第三部分收集48例乳腺癌患者,观察使用DTX后发生3-4度骨髓抑制的不良反应情况;检测48例乳腺癌患者的细胞色素P450酶3A5（CYP3A5）基因,多药耐药基因（MDR1）C1236T、G2677T/A、C3435T,以及编码AAG的ORM1基因多态性;超滤法得到其中的7例患者DTX游离分数fu;ELISA法测定其中的20例患者的血浆AAG浓度;分析基因多态性、游离分数fu和血浆AAG浓度与3-4度骨髓抑制的不良反应相关性。结果:第一部分建立的LC-MS/MS法检测DTX浓度范围为5.01000 ng?mL-1（r=0.9983）,最低定量浓度为5.0 ng·mL-1,低、中、高三个浓度的日内和日间相对标准差（RSD）均小于15%;检测到2例乳腺癌患者的药代动力学参数:CL分别为35.9和48.3 L·h-1,t1/2分别为30.60和30.85 h,Cmax分别为157和143 ng?mL-1,AUC0-∞分别为2091和1553 ng·h·mL-1,Vd分别为1580和2150 L。第二部分测得的大鼠CL为（0.87±0.19）L·h-1,t1/2为（4.90±1.01）h,Vd为（6.24±2.32）L,AUC0→∞为（1041.11±272.91）ng·h·mL-1;大鼠血浆中DTX游离浓度为（80.97±6.19）ng?mL-1,游离分数fu为（16.83±0.71）%;分析到fu与CL呈正相关（r=0.763）,fu与AUC0→12、AUC0→∞分别呈负相关（r=-0.715,-0.755）,P值均小于0.05。大鼠血浆AAG浓度为（165.79±45.32）μg?mL-1,与CL呈负相关（r=-0.712）,与AUC0→12、AUC0→∞分别呈正相关（r=0.671,0.686）,P值均小于0.05。第三部分收集的48例乳腺癌患者3-4度骨髓抑制的不良反应发生率为31.25%;在相关基因检测结果中显示,只有CYP3A5*3和ORM1基因显著影响DTX的不良反应:CYP3A5*1/*3基因型发生3-4度骨髓抑制的危险度是*3/*3基因型的3.01倍（p=0.014）,ORM1*S/*S基因型发生3-4度骨髓抑制的危险度是*F/*F、*F/*S基因型的3.05倍（p=0.01）;DTX的药物游离分数fu和血浆AAG未显示影响不良反应的发生。结论:研究建立的LC-MS/MS法快速灵敏,可用于乳腺癌患者DTX的血药浓度检测。游离分数fu和血浆AAG浓度均对大鼠DTX药动学参数有显著影响:随着fu的增大,CL呈升高趋势,AUC呈下降趋势;同时血浆AAG浓度的升高,使得CL明显降低,AUC明显增高。研究首次发现ORM1*S/*S基因型乳腺癌患者3-4度骨髓抑制不良反应的发生风险高于*F/*F、*F/*S基因型,同时发现CYP3A5*1/*3基因型高于*3/*3基因型。