【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种最常见的引起老年人群痴呆的神经退行性病变,以认知和记忆受损为主要症状,病程呈进行性发展,严重影响老年人的生活质量。针对AD多
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种最常见的引起老年人群痴呆的神经退行性病变,以认知和记忆受损为主要症状,病程呈进行性发展,严重影响老年人的生活质量。针对AD多因素发病机制和复杂的病理生化改变,采用单一分子针对单一靶点进行干预的药物难以有效逆转AD病程。ZLA作为共作用于金属离子与AChE的新型多靶向配体化合物,是极具开发潜力的多靶点作用抗AD候选药物。本研究对其药理学活性与药动学特点进行了较为系统的研究。药效学研究结果显示,ZLA对神经元型AChE活性具有明显抑制作用;另外,还能有效抑制AChE诱导的Aβ纤丝形成;也能够抑制Cu2+（Cu）诱发的小胶质细胞激活效应。Morris水迷宫行为学实验结果表明,ZLA腹腔注射可改善东莨菪碱和海马内Cu所致的小鼠学习记忆功能障碍。药动学研究中,建立了小鼠血浆ZLA含量的LC-MS/MS检测方法学,其专属性、准确度、精密度等指标皆符合中国药典生物样品检测要求。利用该方法,考察了腹腔注射和尾静脉注射两种给药途径下ZLA在小鼠体内的药动学特点。结果显示,腹腔注射时,ZLA可在脑内达到有效浓度,这为ZLA行为学实验结果提供了药动学依据。综上,本研究在细胞和整体水平对ZLA的药效学进行了较为系统的评价,并对其体内药动学特点进行了探究。为ZLA用于AD治疗的进一步研发提供了重要的临床前实验依据。
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