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1目的本课题来源于广东省科技计划项目(No.2010B030700039),选取川芎嗪为模型药物,将自微乳化给药系统与固体分散技术、缓控释技术相结合,构建川芎嗪自微乳化缓释固体分散体新型给药系统,进行质量评价和体内药动学及组织分布研究,并与川芎嗪自微乳及其普通缓释固体分散体进行比较,以充分体现新型给药系统的优势。2方法2.1川芎嗪自微乳(TMP-SMEDDS)的制备考察不同油相和乳化剂对川芎嗪的溶解度以及二者之间的配伍变化,初步筛选自微乳辅料；绘制伪三元相图,考察不同助乳化剂、Km值以及加入药物后对自微乳化区域的影响；以微乳粒径、药物溶解度为指标,确定TMP-SMEDDS的处方。2.2川芎嗪自微乳化缓释固体分散体(TMP-SESD)的制备以微乳粒径为指标,考察不同处方的TMP-SESD的自微乳化性能；结合体外累积释放度指标,筛选TMP-SESD的处方组成,在单因素考察的基础上进行正交试验设计法优化处方。考察不同制备条件对TMP-SESD释放度的影响,优化制备工艺。2.3川芎嗪自微乳化缓释固体分散体的质量评价对制剂进行自微乳化效果考察,并模拟体内不同生理环境对其形成微乳的影响；利用DSC和IR考察药物在TMP-SESD中的存在状态；利用HPLC建立川芎嗪的含量测定方法；建立体外释放度研究方法,考察不同释放条件对TMP-SESD释放曲线的影响,并采用零级、一级及Higuchi动力学模型对释药曲线进行拟合,描述TMP-SESD的体外释药特征；对制剂进行初步稳定性考察。2.4川芎嗪自微乳化缓释固体分散体的体内评价以TMP-SMEDDS为对照,研究TMP-SESD在兔体内的药动学特征,绘制血药浓度-时间曲线,应用DAS2.1软件计算药动学参数,并计算相对生物利用度；将不同时间点的体外累积释放度和体内累积吸收分数进行比较,研究二者的相关性。考察自微乳化处方TMP-SMEDDS和TMP-SESD在小鼠体内的组织分布特点,并分别与非自微乳化处方川芎嗪混悬液和川芎嗪普通缓释固体分散体进行比较。3结果3.1川芎嗪自微乳(TMP-SMEDDS)的制备以川芎嗪溶解度为指标筛选自微乳辅料,结果川芎嗪在油酸、油酸乙酯等油相及各乳化剂中均有较好的溶解度,并以油酸乙酯与EL-35/OP乳化剂(1：1)配伍的乳化效果好。伪三元相图研究结果表明,以丙三醇为助乳化剂,Km值为2：1时,微乳成型区域大；并且药物的加入对微乳的形成无影响。以微乳粒径、药物溶解度为指标,最终确定TMP-SMEDDS的处方为：川芎嗪0.9g、油酸乙酯3g、 EL-354g、OP乳化剂4g、丙三醇4g,超声溶解,搅拌均匀即得。3.2川芎嗪自微乳化缓释固体分散体(TMP-SESD)的制备正交试验优化处方为：以EC20cp为缓释载体,HPMC为释放调节剂,TMP-SMEDDS与EC20cp.HPMC的比例为1：4：0.8。制备工艺为：按比例称取TMP-SMEDDS和缓释辅料分别溶于适量乙醇中,待完全溶解后,把药物溶液与载体溶液混合,400r·min-1磁力搅拌下在65℃水浴中加热除去溶剂,40℃真空干燥保存24h,粉碎,过三号筛即得。3.3川芎嗪自微乳化缓释固体分散体的质量评价TMP-SESD自微乳化后可得到平均粒径为46.2nm的微乳,粒径分布均匀；不同稀释介质和稀释倍数对其自微乳化效果无影响,可以预测该制剂进入体内后,自发形成微乳的性质未发生改变。DSC和IR图谱显示,川芎嗪的结晶受到抑制,且川芎嗪与辅料无化学作用。HPLC测定三批TMP-SESD的含量,川芎嗪的平均含量为10.62mg/g (RSD=1.67%)。采用转篮法进行体外释放度试验,TMP-SESD在不同释放介质和转速中的释放速度一致,一级动力学模型可较好解释制剂的体外释药特征(R2=0.9934).对制剂进行初步稳定性考察,结果制剂对光和温度稳定,但对高湿度敏感；加速试验6个月,制剂各项性质稳定。3.4川芎嗪自微乳化缓释固体分散体的体内评价兔体内的药动学研究结果表明,制剂的体内配置过程符合二室模型。与TMP-SMEDDS相比,TMP-SESD的tmax、 t1/2和MRT明显延长,缓释效果明显,且AUC值显著增加,相对生物利用度为130.48%。TMP-SESD的体外释放与体内吸收具有良好的相关性,体现了在制剂研究中以体外释放度来预测体内吸收的合理性。小鼠体内组织分布研究显示,与非自微乳化处方相比,自微乳化处方TMP-SMEDDS和TMP-SESD均明显提高了川芎嗪在各组织中的含量,而且脑药分布的提高尤为显著(P<0.01)。4结论本研究制备了质量稳定、可控的TMP-SESD。体内外研究表明,本制剂经胃肠道能形成粒径较小的微乳,改善药物的吸收；且缓释效果良好,改变了传统自微乳的速释性质；还提高了川芎嗪在体内的生物利用度及脑药分布,有利于药效的发挥,对脑缺血的治疗有积极意义。