塞来昔布治疗常染色体显性多囊肾病的实验研究

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目的:研究特异性环氧化酶-2抑制剂塞来昔布治疗类似良性肿瘤的常染色体显性多囊肾病(ADPKD),以阐明该药具有良好的治疗作用。方法:体外实验采用ELISA、实时荧光定量PCR、免疫组化、Western blot等技术探讨塞来昔布抑制囊肿衬里上皮细胞增殖、阻滞细胞周期的有序进行,诱导细胞凋亡。体内实验采用血清学、尿液检查和病理学评价等方法,ELISA、放免法、实时荧光定量PCR、免疫组化、Western blot等技术研究塞来昔布对Han:SPRD大鼠的治疗作用及其机制。结果:体外实验表明塞来昔布通过抑制PGE2的产生,减少VEGF和EGF的表达,干扰MAPK信号转导途径,上调P21CIP/WAFl,下调CyclinA等周期调控蛋白,决定了细胞停滞在S期,更易于CXB发挥抗增殖作用;另一方面塞来昔布通过激活Caspase3,下调Bcl-2/Bax的比值来诱导囊肿衬里上皮细胞凋亡。体内实验结果证明塞来昔布3mg/kg/d和10mg/kg/d的给药剂量能抑制囊肿增大、减少间质炎细胞浸润、抗纤维化,从而延缓肾衰竭的进展。该作用机制与抑制炎症因子TNF-α、IL-1β等的表达,上调基质金属酶,下调其抑制物来增加细胞外基质的降解,减轻肾小管间质纤维化的发展关系密切。药物毒副作用的观察证实塞来昔布无明显的心脏损害和肝脏毒性。结论:塞来昔布是治疗ADPKD安全有效的药物。本研究为多囊肾病的治疗提供了实验基础和理论依据,具有重要的临床价值和现实意义。
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